|
1 súpravy (10 liekoviek)
| množstvo: | |
|---|---|
▎ Štruktúra tirzepatidu
Zdroj: PubChem |
poradie: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{dikyselina-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 vzorec 225CHNO348Molekulový 48: 68 Molekulová hmotnosť: 4813 g/mol Číslo CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Synonymá: Zepbound; Mounjaro |
▎ Výskum Tirzepatidu
Aké je pozadie výskumu Tirzepatidu?
Tirzepatid je syntetický polypeptidový liek. Jeho výskum a vývoj vychádza z hlbokého pochopenia obmedzení existujúcich agonistov GLP-1 receptora pri liečbe diabetu 2. typu a obezity v tom čase. Hoci agonisty receptora GLP-1 preukázali vynikajúci výkon pri kontrole glukózy v krvi a znižovaní hmotnosti, vedci zistili, že ich aktivácia receptora GIP je relatívne slabá, čo do určitej miery obmedzuje účinnosť liekov. Preto sa výskumný a vývojový tím zaviazal vyvinúť nový liek, ktorý dokáže súčasne aktivovať GIPR aj GLP-1R, aby sa dosiahla komplexnejšia a efektívnejšia kontrola glukózy v krvi a kontrola hmotnosti [1].
Počas výskumného a vývojového procesu Tirzepatidu vedci vykonali veľké množstvo základného výskumu a klinických skúšok. V štádiu predklinického výskumu sa na dôkladné vyhodnotenie farmakodynamických vlastností Tirzepatidu použili pokusy na zvieratách. Výsledky potvrdili jeho potenciál pri kontrole glukózy v krvi a znižovaní hmotnosti, čím položili základ pre následné klinické štúdie. Následne Tirzepatid vstúpil do štádia klinického skúšania, vrátane fáz I, II a III. I. fáza hodnotila najmä bezpečnosť, znášanlivosť a farmakokinetické vlastnosti lieku a výsledky ukázali dobrú bezpečnosť a znášanlivosť. Fáza II ďalej skúmala účinnosť a bezpečnosť rôznych dávok u pacientov s diabetom 2. typu, pričom sa predbežne určil rozsah účinných dávok. Kľúčové klinické štúdie fázy III, ako napríklad séria štúdií SURPASS, zahŕňali veľký počet pacientov s diabetom 2. typu. Výsledky ukázali, že Tirzepatid bol výrazne lepší ako existujúce agonisty receptora GLP-1, ako je Semaglutid, pri znižovaní hladiny glukózy v krvi a hmotnosti, čo poskytuje silný dôkaz pre marketingovú aplikáciu [1]..
Tirzepatid je polypeptid zložený z 39 aminokyselín a jeho štruktúra bola upravená, aby sa zlepšila jeho stabilita a farmakodynamika. Jeho jedinečný štrukturálny dizajn mu umožňuje integrovať účinky dvoch inkretínov, GIP a GLP-1, do jednej molekuly, čím sa aktivujú hormonálne receptory zapojené do kontroly glukózy v krvi prostredníctvom duálneho mechanizmu. Konkrétne na jednej strane pôsobí na pankreas, aby podporoval sekréciu inzulínu a inhiboval uvoľňovanie glukagónu na zníženie hladiny glukózy v krvi; na druhej strane pôsobí na centrálny nervový systém, odďaľuje vyprázdňovanie žalúdka, zvyšuje pocit sýtosti, znižuje chuť do jedla a príjem potravy a dosahuje reguláciu hmotnosti. Tento duálny mechanizmus poskytuje Tirzepatidu jedinečné výhody pri liečbe diabetu 2. typu a obezity a poskytuje pacientom komplexnejšiu možnosť liečby [1].
Aký je mechanizmus účinku Tirzepatidu?
Tirzepatid znižuje hladinu glukózy v krvi prostredníctvom nasledujúcich viacerých mechanizmov:
Aktivácia GLP-1 receptorov: Tirzepatid sa viaže na GLP-1 receptory na pankreatických beta bunkách, čím napodobňuje pôsobenie prirodzeného GLP-1. GLP-1 je hormón produkovaný črevom, ktorý je rozhodujúci pre udržanie glukózovej homeostázy. Môže podporovať syntézu inzulínu, sekréciu a snímanie glukózy a znižovať sekréciu glukagónu na podporu sýtosti a potlačenie chuti do jedla. U pacientov s diabetom 2. typu vedie nedostatočná sekrécia inzulínu alebo znížená citlivosť buniek na inzulín k zvýšeniu hladiny glukózy v krvi. Tirzepatid zvyšuje sekréciu inzulínu aktiváciou receptorov GLP-1, čím sa zlepšuje kontrola glukózy v krvi. Súčasne môže aktivácia GLP-1 receptorov tiež inhibovať uvoľňovanie glukagónu, čím ďalej znižuje zdroje glukózy v krvi a prispieva ku kontrole glukózy v krvi [2].
Aktivácia GIP receptorov: Tirzepatid pôsobí na GIP receptory a jeho aktivácia môže zvýšiť citlivosť na inzulín a sekréciu. GIP receptory sú prítomné hlavne v tkanivách, ako sú beta bunky pankreasu. Po aktivácii sa prostredníctvom transdukcie intracelulárnej signálnej dráhy zvýši sekrécia inzulínu a zvýši sa schopnosť bunky reagovať na inzulín, čím sa účinnejšie zníži hladina glukózy v krvi [2] . Tento duálny agonistický účinok spôsobuje, že Tirzepatid je pri podpore sekrécie inzulínu a inhibícii uvoľňovania glukagónu účinnejší ako jednotliví agonisti GLP-1 receptora [2]..
Oneskorenie vyprázdňovania žalúdka a zvýšenie sýtosti: Tirzepatid môže oddialiť vyprázdňovanie žalúdka, predĺžiť dobu zotrvania potravy v žalúdku, spomaliť rýchlosť absorpcie živín a zabrániť prudkému zvýšeniu postprandiálnej hladiny glukózy v krvi. Jeho účinok na vyprázdňovanie žalúdka je porovnateľný s účinkom agonistov receptora GLP-1. Zároveň pôsobí na centrálny nervový systém, zvyšuje sýtosť, znižuje chuť do jedla a príjem potravy, čo je vhodné najmä pri problémoch s obezitou často sprevádzanou pacientmi s diabetom 2. typu, pomáha zlepšovať inzulínovú rezistenciu a celkový stav metabolizmu [2].
Zlepšenie citlivosti na inzulín a metabolizmu lipidov: Tirzepatid môže zvýšiť hladinu adiponektínu, adipocytokínu súvisiaceho s citlivosťou na inzulín, pomáha zlepšovať citlivosť na inzulín, umožňuje bunkám efektívnejšie vychytávať a využívať glukózu a znižovať hladinu glukózy v krvi (Anonymous, 2023). Okrem toho môže tiež zlepšiť lipidový profil, čo má potenciálny ochranný účinok na kardiovaskulárne zdravie. Je dokázané, že dokáže zlepšiť krvný tlak, znížiť LDL cholesterol a triglyceridy [3].
Zdroj: PubMed [5]
Aké sú súvisiace štúdie?
Účinnosť na riadenie hmotnosti u pacientov s obezitou a diabetom 2
Početné klinické štúdie potvrdili, že Tirzepatid má výrazný účinok na chudnutie. V štúdii 'SURMOUNT-2' bola táto fáza 3, dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia vykonaná v siedmich krajinách. Dospelí (vo veku ≥ 18 rokov) s BMI 27 kg/m² alebo vyššou a HbA₁c 7 - 10 % boli zaradení a náhodne pridelení tak, aby dostávali raz týždenne subkutánnu injekciu Tirzepatidu (10 mg alebo 15 mg) alebo placeba počas 72 týždňov. Výsledky ukázali, že v 72. týždni bolo percento úbytku hmotnosti v skupine s Tirzepatidom 10 mg a 15 mg -12,8 % a -14,7 %, v porovnaní s -3,2 % v skupine s placebom. Odhadované rozdiely v liečbe Tirzepatidom 10 mg a 15 mg v porovnaní s placebom boli -9,6 percentuálnych bodov a -11,6 percentuálnych bodov, čo bolo štatisticky významné (p < 0,0001). Okrem toho viac pacientov, ktorí dostávali liečbu Tirzepatidom, dosiahlo prah 5 % alebo vyššej straty hmotnosti (79 – 83 % oproti 32 %) (Garvey WT, 2023). V tejto štúdii bola priemerná základná hmotnosť 100,7 kg, BMI 36,1 kg/m⊃2 a HbA₁c 8,02 %. Po 72 týždňoch liečby Tirzepatid nielenže významne znížil telesnú hmotnosť, ale mal aj pozitívny vplyv na kontrolu hladiny glukózy v krvi [4]..
Zlepšenie diabetickej neuropatie
Štúdie poukázali na to, že GLP1-RA môžu znížiť riziko demencie u pacientov s diabetom 2. typu zlepšením pamäti, učenia a prekonaním kognitívnej poruchy. Ako duálny GIP-RA/GLP-1RA v neuroblastómovej bunkovej línii (SHSY5Y) výskum zistil, že Tirzepatid má vplyv na markery rastu neurónov (CREB a BDNF), apoptózy (pomer BAX/Bcl2), diferenciácie (pAkt, MAP2, GAP43 a AGBL4) a inzulínovej rezistencie (SGLUT4,3GLUT). Výsledky zdôrazňujú úlohu Tirzepatidu pri aktivácii dráhy pAkt/CREB/BDNF a downstream signálnych kaskád a jeho neuroprotektívnu účinnosť, čo naznačuje, že môže pôsobiť proti účinkom spojeným s hyperglykémiou a inzulínovou rezistenciou na úrovni neurónov. Preto Tirzepatid môže zlepšiť neurodegeneráciu spôsobenú hyperglykémiou a prekonať neuronálnu inzulínovú rezistenciu, čo poskytuje nový pohľad na zlepšenie neuropatie súvisiacej s cukrovkou [5]..
Pokrok vo výskume v liečbe cukrovky 2. typu
Ako nový typ hypoglykemického lieku sa Tirzepatid stal prvým duálnym GIP/GLP-1R agonistom schváleným na liečbu cukrovky v Spojených štátoch. Množstvo rozsiahlych klinických štúdií potvrdilo jeho významné účinky na znižovanie hladiny glukózy v krvi a chudnutie a má potenciál v kardiovaskulárnej ochrane. Koncept syntetických peptidov otvoril pre Tirzepatid mnoho neznámych možností. Prebiehajúce štúdie (NCT04166773) a dôkazy naznačujú, že ide o sľubný liek v oblasti nealkoholického stukovatenia pečene (NAFLD), renálnej a neuroprotekcie [6] (Ma Z, 2023).
Dlhodobý vplyv Tirzepatidu na kardiovaskulárne zdravie
Tirzepatid môže znížiť riziko kardiovaskulárnych ochorení podporou chudnutia. Štúdia skúmala vplyv Tirzepatidu na obezitu a kardiovaskulárne ochorenia u dospelých Američanov [7] . Štúdia zistila, že medzi dospelými Američanmi, ktorí sú spôsobilí na liečbu Tirzepatidom, po liečbe 15 mg Tirzepatidu stratilo podľa odhadov 70,6 % a 56,7 % dospelých ≥ 15 % a ≥ 20 % svojej telesnej hmotnosti, čo znamená 58,8 % zníženie počtu obéznych ľudí. Medzi pacientmi bez kardiovaskulárneho ochorenia sa odhadované 10-ročné riziko kardiovaskulárnych ochorení znížilo z 10,1 % 'pred liečbou' na 7,7% 'po liečbe', s absolútnym znížením rizika o 2,4% a znížením relatívneho rizika o 23,6%, čím sa zabráni 2 miliónom kardiovaskulárnych ochorení.
Záverom možno povedať, že Tirzepatid je nový typ duálneho agonistu receptorov GIP a GLP-1, ktorý má veľký význam v liečbe diabetu 2. typu a obezity. Dokáže efektívnejšie podporovať sekréciu inzulínu, inhibovať sekréciu glukagónu, precízne regulovať glykémiu, znižovať riziko komplikácií, zlepšovať funkciu beta buniek pankreasu, oddialiť progresiu cukrovky a má kardioprotektívny účinok. Pri liečbe obezity dokáže účinne znížiť príjem potravy, znížiť chuť do jedla, zvýšiť pocit sýtosti, pomôcť obéznym pacientom schudnúť a znížiť riziko komplikácií súvisiacich s obezitou. Môže tiež zlepšiť inzulínovú rezistenciu a metabolizmus lipidov. Okrem toho vykazuje potenciál pri liečbe metabolických abnormálnych ochorení, ako je nealkoholická steatohepatitída, syndróm spánkového apnoe a srdcové zlyhanie, a môže súčasne zlepšiť viaceré metabolické ukazovatele, čím poskytuje komplexnejší plán liečby. Jeho injekčná metóda raz týždenne je vhodná na použitie a môže zlepšiť komplianciu pacientov s liečbou. Účinnou kontrolou hladiny glukózy v krvi a hmotnosti a znížením rizika komplikácií môže výrazne zlepšiť fyzickú kondíciu pacientov, zlepšiť ich schopnosť každodennej aktivity a kvalitu života, zvýšiť ich dôveru v kontrolu chorôb, znížiť ich psychickú záťaž a zlepšiť ich sociálnu adaptabilitu.
O autorovi
Všetky vyššie uvedené materiály sú preskúmané, upravené a zostavené spoločnosťou Cocer Peptides.
Autor vedeckého časopisu
Dr. William T. Garvey je uznávaný učenec a výskumník pridružený k mnohým prestížnym inštitúciám, vrátane University of Alabama v Birminghame, Aston University a Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Jeho akademické zázemie a profesionálne skúsenosti pokrývajú širokú škálu disciplín v rámci medicíny a vedy. Dr. Garvey významne prispel k oblastiam endokrinológie a metabolizmu, výživy a dietetiky, biochémie a molekulárnej biológie, ako aj všeobecnej a internej medicíny s osobitným zameraním na kardiovaskulárny systém a kardiológiu. Jeho práca bola široko uznávaná a ocenená, najmä bola vymenovaná za vysoko citovaného výskumníka v kategórii Cross-Field pre roky 2023 aj 2024, čo odráža podstatný vplyv a vplyv jeho výskumu na širšiu vedeckú komunitu.
Výskumné záujmy a odborné znalosti Dr. Garveyho siahajú do rôznych aspektov metabolických chorôb a ich manažmentu. Aktívne sa podieľal na štúdiu diabetes mellitus, obezity a s nimi spojených komplikácií s cieľom odhaliť nové terapeutické stratégie a zlepšiť výsledky pacientov. Jeho práca zahŕňa základný vedecký výskum, klinické skúšky a translačné štúdie, čím premosťuje priepasť medzi laboratórnymi nálezmi a skutočnými medicínskymi aplikáciami. Prostredníctvom svojho rozsiahleho výskumu Dr. Garvey prispel k hlbšiemu pochopeniu základných mechanizmov metabolických porúch a pomohol vytvoriť klinické usmernenia a liečebné protokoly v oblasti endokrinológie a metabolizmu. Dr. William T. Garvey je uvedený v citácii [4• ].
