|
1 kit（10 flaskor）
| Kvantitet: | |
|---|---|
▎ Tirzepatidstruktur
Källa: PubChem |
Sekvens: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{disyra-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekylformel: C 225H 348N 48O68 Molekylvikt: 4813 g/mol CAS-nummer: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Synonymer: Zepbound; Mounjaro |
▎ Tirzepatidforskning
Vilken är forskningsbakgrunden för Tirzepatid?
Tirzepatid är ett syntetiskt polypeptidläkemedel. Dess forskning och utveckling härrör från en djup förståelse av begränsningarna hos befintliga GLP-1-receptoragonister vid behandling av typ 2-metabolism och fetma vid den tiden. Även om GLP-1-receptoragonister har visat utmärkt prestanda i blodsockerkontroll och viktminskning, fann forskare att deras aktivering av GIP-receptorn är relativt svag, vilket begränsar läkemedlens effektivitet i viss utsträckning. Därför var forsknings- och utvecklingsteamet fast beslutna att utveckla ett nytt läkemedel som kan aktivera både GIPR och GLP-1R samtidigt för att uppnå mer omfattande och effektiv blodsockerkontroll och viktkontroll [1].
Under forskningen och utvecklingsprocessen för Tirzepatid genomförde forskare ett stort antal grundläggande forskning och kliniska prövningar. I det prekliniska forskningsstadiet användes djurförsök för att noggrant utvärdera de farmakodynamiska egenskaperna hos Tirzepatid. Resultaten bekräftade dess potential för kontroll av blodsocker och viktminskning, vilket lägger grunden för efterföljande kliniska prövningar. Därefter gick Tirzepatid in i det kliniska prövningsstadiet, inklusive fas I, II och III. Fas I utvärderade främst läkemedlets säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetiska egenskaper, och resultaten visade på god säkerhet och tolerabilitet. Fas II undersökte ytterligare effektiviteten och säkerheten för olika doser hos patienter med typ 2-metabolism, vilket preliminärt bestämde det effektiva dosintervallet. De viktigaste kliniska fas III-prövningarna, såsom SURPASS-serien av studier, involverade ett stort antal patienter med typ 2-metabolism. Resultaten visade att Tirzepatid var signifikant överlägsen befintliga GLP-1-receptoragonister, såsom Semaglutid, när det gäller att minska blodsocker och vikt, vilket ger starka bevis för marknadsföringsansökan [1].
Tirzepatid är en polypeptid som består av 39 aminosyror, och dess struktur har modifierats för att förbättra dess stabilitet och farmakodynamik. Dess unika strukturella design gör det möjligt för den att integrera effekterna av två inkretiner, GIP och GLP-1, i en enda molekyl, vilket aktiverar de hormonreceptorer som är involverade i blodsockerkontrollen genom en dubbel mekanism. Specifikt, å ena sidan, verkar det på bukspottkörteln för att främja insulinutsöndring och hämma glukagonfrisättning för att sänka blodsockret; å andra sidan verkar det på det centrala nervsystemet, fördröjer magtömningen, ökar mättnaden, minskar aptiten och matintaget och uppnår viktkontroll. Denna dubbla mekanism ger Tirzepatid unika fördelar vid behandling av typ 2-metabolism och fetma, vilket ger patienterna ett mer omfattande behandlingsalternativ [1].
Vad är verkningsmekanismen för Tirzepatid?
Tirzepatid sänker blodsockret genom följande flera mekanismer:
Aktivering av GLP-1-receptorer: Tirzepatid binder till GLP-1-receptorerna på betaceller i bukspottkörteln, vilket efterliknar verkan av naturligt GLP-1. GLP-1 är ett hormon som produceras av tarmen som är avgörande för att upprätthålla glukoshomeostas. Det kan främja insulinsyntes, utsöndring och glukosavkänning och minska glukagonutsöndringen för att främja mättnad och dämpa aptiten. Hos patienter med typ 2-metabolism leder otillräcklig insulinsekretion eller minskad cellulär känslighet för insulin till förhöjt blodsocker. Tirzepatid ökar insulinutsöndringen genom att aktivera GLP-1-receptorer, vilket förbättrar blodsockerkontrollen. Samtidigt kan aktiveringen av GLP-1-receptorer också hämma frisättningen av glukagon, vilket ytterligare minskar källorna till blodsocker och bidrar till blodsockerkontroll [2].
Aktivering av GIP-receptorer: Tirzepatid verkar på GIP-receptorer, och dess aktivering kan förbättra insulinkänsligheten och utsöndringen. GIP-receptorer finns huvudsakligen i vävnader som betaceller från bukspottkörteln. Efter aktivering, genom intracellulär signalvägtransduktion, ökas insulinutsöndringen, och cellens känslighet för insulin förbättras, vilket minskar blodsockret mer effektivt [2] . Denna dubbla receptoragonisteffekt gör Tirzepatid effektivare än enkla GLP-1-receptoragonister när det gäller att främja insulinutsöndring och hämma glukagonfrisättning [2].
Fördröja magtömningen och öka mättnaden: Tirzepatid kan fördröja magtömningen, förlänga uppehållstiden för mat i magen, sakta ner absorptionshastigheten för näringsämnen och förhindra en kraftig ökning av postprandial blodsocker. Dess effekt på magtömning är jämförbar med den för GLP-1-receptoragonister. Samtidigt verkar det på det centrala nervsystemet, ökar mättnaden, minskar aptiten och födointaget, vilket är särskilt lämpligt för fetmaproblem som ofta åtföljs av patienter med typ 2-metabolism, vilket hjälper till att förbättra insulinresistens och det övergripande metabola tillståndet [2].
Förbättring av insulinkänslighet och lipidmetabolism: Tirzepatid kan öka nivån av adiponektin, ett adipocytokin relaterat till insulinkänslighet, hjälpa till att förbättra insulinkänsligheten, göra det möjligt för celler att mer effektivt ta upp och utnyttja glukos och minska blodsockret (Anonym, 2023). Dessutom kan det också förbättra lipidprofilen, vilket har en potentiell skyddande effekt på kardiovaskulär hälsa. Det har visat sig kunna förbättra blodtrycket, minska LDL-kolesterol och triglycerider [3].
Källa: PubMed [5]
Vilka är relaterade studier?
Effekt på viktkontroll hos patienter med fetma och typ 2-metabolism
Flera kliniska studier har bekräftat att Tirzepatid har en signifikant viktminskningseffekt. I studien 'SURMOUNT-2' genomfördes denna fas 3, dubbelblinda, randomiserade, placebokontrollerade studie i sju länder. Vuxna (≥ 18 år) med ett BMI på 27 kg/m² eller högre och HbA₁c på 7-10 % inkluderades och slumpmässigt fördelades för att få subkutan injektion av Tirzepatid en gång i veckan (10 mg eller 15 mg) eller placebo under 72 veckor. Resultaten visade att vid vecka 72 var viktminskningsprocenten i grupperna Tirzepatid 10 mg och 15 mg -12,8 % respektive -14,7 %, jämfört med -3,2 % i placebogruppen. De uppskattade behandlingsskillnaderna för Tirzepatid 10 mg och 15 mg jämfört med placebo var -9,6 procentenheter respektive -11,6 procentenheter, vilka var statistiskt signifikanta (p < 0,0001). Dessutom nådde fler patienter som fick Tirzepatid-behandling tröskeln på 5 % eller mer viktminskning (79 - 83 % mot 32 %) (Garvey WT, 2023). I denna studie var den genomsnittliga baslinjevikten 100,7 kg, BMI var 36,1 kg/m² och HbA₁c var 8,02 %. Efter 72 veckors behandling minskade Tirzepatid inte bara signifikant kroppsvikten utan hade också en positiv effekt på blodsockerkontrollen [4].
Förbättring av diabetesneuropati
Studier har påpekat att GLP1-RA kan minska risken för demens hos patienter med typ 2-metabolism genom att förbättra minnet, inlärningen och övervinna kognitiv funktionsnedsättning. Som en dubbel GIP-RA/GLP-1RA, i neuroblastomcellinjen (SHSY5Y), har forskning funnit att Tirzepatid har en inverkan på markörer för neuronal tillväxt (CREB och BDNF), apoptos (BAX/Bcl2-förhållande), differentiering (pAkt, MAP2, GAP43 och AGBLUT4), och insulinresistens (GLUT1BS1,4), och insulinresistens (GLUT3,4). Resultaten betonar Tirzepatids roll för att aktivera pAkt/CREB/BDNF-vägen och nedströms signalkaskader och dess neuroprotektiva effekt, vilket indikerar att det kan motverka effekterna associerade med hyperglykemi och insulinresistens på neuronal nivå. Därför kan Tirzepatid förbättra neurodegenerationen orsakad av hyperglykemi och övervinna neuronal insulinresistens, vilket ger nya insikter om förbättringen av metabolismrelaterad neuropati [5].
Forskningsframsteg vid behandling av typ 2-metabolism
Som en ny typ av hypoglykemiskt läkemedel har Tirzepatid blivit den första dubbla GIP/GLP-1R-agonisten som godkänts för behandling av metabolism i USA. Ett antal storskaliga kliniska prövningar har bekräftat dess betydande blodsockersänkande och viktminskningseffekter, och det har potential för kardiovaskulärt skydd. Konceptet med syntetiska peptider har öppnat många okända möjligheter för Tirzepatid. Pågående försök (NCT04166773) och bevis tyder på att det är ett lovande läkemedel inom områdena icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD), njur- och neuroskydd [6] (Ma Z, 2023).
Långtidseffekter av Tirzepatid på kardiovaskulär hälsa
Tirzepatid kan minska risken för hjärt-kärlsjukdomar genom att främja viktminskning. En studie undersökte effekten av Tirzepatid på fetma och kardiovaskulära sjukdomar hos amerikanska vuxna [7] . Studien fann att bland amerikanska vuxna som är kvalificerade för Tirzepatid-behandling, efter behandling med 15 mg Tirzepatid, uppskattningsvis 70,6 % och 56,7 % av vuxna förlorade ≥ 15 % respektive ≥ 20 % av sin kroppsvikt, vilket innebär en 58,8 % minskning av antalet överviktiga personer. Bland de utan hjärt-kärlsjukdom minskade den uppskattade 10-åriga risken för hjärt-kärlsjukdomar från 10,1 % 'före behandling' till 7,7% 'efter behandling', med en absolut riskminskning på 2,4 % och en relativ riskminskning på 23,6 %, vilket förhindrade 2 miljoner hjärt-kärlsjukdomshändelser.
Sammanfattningsvis är Tirzepatid en ny typ av dubbel agonist av GIP- och GLP-1-receptorer, som har stor betydelse vid behandling av typ 2-metabolism och fetma. Det kan mer effektivt främja insulinutsöndringen, hämma glukagonutsöndringen, exakt reglera blodsockret, minska risken för komplikationer, förbättra funktionen hos betaceller i bukspottkörteln, fördröja utvecklingen av metabolism och har en hjärtskyddande effekt. Vid behandling av fetma kan det effektivt minska matintaget, minska aptiten, öka mättnaden, hjälpa överviktiga patienter att gå ner i vikt och minska risken för fetmarelaterade komplikationer. Det kan också förbättra insulinresistens och lipidmetabolism. Dessutom visar det potential vid behandling av metabola onormala relaterade sjukdomar som alkoholfri steatohepatit, sömnapnésyndrom och hjärtsvikt, och kan samtidigt förbättra flera metabola indikatorer, vilket ger en mer omfattande behandlingsplan. Metoden för injektion en gång i veckan är bekväm att använda och kan förbättra patienternas behandlingsföljsamhet. Genom att effektivt kontrollera blodsocker och vikt och minska risken för komplikationer kan det avsevärt förbättra patienters fysiska tillstånd, förbättra deras dagliga aktivitetsförmåga och livskvalitet, öka deras förtroende för sjukdomskontroll, minska deras psykologiska börda och förbättra deras sociala anpassningsförmåga.
Om författaren
Ovan nämnda material är allt undersökt, redigerat och sammanställt av Cocer Peptides.
Författare av vetenskaplig tidskrift
Dr William T. Garvey är en framstående forskare och forskare knuten till flera prestigefyllda institutioner, inklusive University of Alabama i Birmingham, Aston University och Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Hans akademiska bakgrund och yrkeserfarenhet spänner över ett brett spektrum av discipliner inom det medicinska och vetenskapliga området. Dr. Garvey har gjort betydande bidrag till områdena endokrinologi och metabolism, nutrition och dietetik, biokemi och molekylärbiologi, såväl som allmän och intern medicin, med särskilt fokus på det kardiovaskulära systemet och kardiologi. Hans arbete har blivit allmänt erkänt och hyllats, särskilt utsetts till en mycket citerad forskare i kategorin Cross-Field för både 2023 och 2024, vilket återspeglar den betydande inverkan och inflytande som hans forskning har på det bredare forskarsamhället.
Dr. Garveys forskningsintressen och expertis sträcker sig till olika aspekter av metabola sjukdomar och deras hantering. Han har varit aktivt involverad i att studera metabolism mellitus, fetma och deras associerade komplikationer, i syfte att avslöja nya terapeutiska strategier och förbättra patienternas resultat. Hans arbete omfattar grundläggande vetenskaplig forskning, kliniska prövningar och translationella studier, som överbryggar klyftan mellan laboratoriefynd och verkliga medicinska tillämpningar. Genom sin omfattande forskning har Dr Garvey bidragit till en djupare förståelse av de underliggande mekanismerna för metabola störningar och har hjälpt till att forma kliniska riktlinjer och behandlingsprotokoll inom området endokrinologi och metabolism. Dr William T. Garvey är listad i referensen till citat [4 ].
