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▎ティルゼパチドの構造
出典: PubChem |
シーケンス: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{二酸-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 分子式: 225H 348NO48C 68 分子量: 4813 g/mol CAS 番号: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 同義語: Zepbound。ムンジャロ |
▎ティルゼパチドの研究
ティルゼパティドの研究背景は何ですか?
ティルゼパチドは合成ポリペプチド薬です。その研究開発は、当時の 2 型糖尿病と肥満の治療における既存の GLP-1 受容体作動薬の限界についての深い理解から生まれました。 GLP-1受容体作動薬は血糖コントロールと体重減少において優れた性能を示していますが、科学者らは、GLP-1受容体作動薬によるGIP受容体の活性化が比較的弱いため、薬剤の有効性がある程度制限されることを発見しました。したがって、研究開発チームは、より包括的かつ効果的な血糖コントロールと体重管理を実現するために、GIPR と GLP-1R の両方を同時に活性化できる新薬の開発に注力しました[1]。.
ティルゼパティドの研究開発過程で、科学者は多数の基礎研究と臨床試験を実施しました。前臨床研究段階では、ティルゼパチドの薬力学特性を徹底的に評価するために動物実験が行われました。その結果、血糖コントロールと体重減少におけるその可能性が確認され、その後の臨床試験の基礎が築かれました。その後、ティルゼパティドは第 I、II、III 相を含む臨床試験段階に入りました。フェーズ I では主に薬剤の安全性、忍容性、薬物動態特性が評価され、結果は良好な安全性と忍容性を示しました。第 II 相では、2 型糖尿病患者におけるさまざまな用量の有効性と安全性がさらに調査され、有効用量範囲が事前に決定されました。 SURPASS シリーズ研究などの主要な第 III 相臨床試験には、多数の 2 型糖尿病患者が参加しました。結果は、ティルゼパチドが血糖値と体重の低下においてセマグルチドなどの既存の GLP-1 受容体アゴニストよりも大幅に優れていることを示し、市販申請に対する強力な証拠を提供しました[1].
ティルゼパチドは 39 個のアミノ酸から構成されるポリペプチドであり、その構造は安定性と薬力学を改善するために改変されています。そのユニークな構造設計により、GIP と GLP-1 という 2 つのインクレチンの効果を 1 つの分子に統合することができ、二重のメカニズムを通じて血糖制御に関与するホルモン受容体を活性化します。具体的には、一方では膵臓に作用してインスリン分泌を促進し、グルカゴン放出を阻害して血糖値を低下させます。一方で、中枢神経系に作用し、胃内容排出を遅らせ、満腹感を高め、食欲と食物摂取量を減らし、体重管理を実現します。この二重のメカニズムにより、ティルゼパティドは 2 型糖尿病と肥満の治療において独自の利点をもたらし、患者により包括的な治療選択肢を提供します[1].
ティルゼパティドの作用機序は何ですか?
ティルゼパチドは、以下の複数のメカニズムを通じて血糖を低下させます。
GLP-1 受容体の活性化: チルゼパチドは膵臓ベータ細胞上の GLP-1 受容体に結合し、天然の GLP-1 の作用を模倣します。 GLP-1 は腸によって産生されるホルモンで、グルコースの恒常性を維持するために重要です。インスリンの合成、分泌、グルコース感知を促進し、グルカゴンの分泌を減少させて満腹感を促進し、食欲を抑制します。 2 型糖尿病患者では、インスリン分泌が不十分であるか、インスリンに対する細胞感受性が低下しているため、血糖値が上昇します。ティルゼパチドは、GLP-1 受容体を活性化することでインスリン分泌を増加させ、血糖コントロールを改善します。同時に、GLP-1 受容体の活性化によりグルカゴンの放出も阻害され、血糖源がさらに減少し、血糖コントロールに貢献します [2].
GIP 受容体の活性化: チルゼパチドは GIP 受容体に作用し、その活性化によりインスリン感受性と分泌が強化されます。 GIP 受容体は主に膵臓ベータ細胞などの組織に存在します。活性化後は、細胞内シグナル経路伝達を通じてインスリン分泌が増加し、インスリンに対する細胞の応答性が高まり、血糖値がより効果的に低下します[2] 。この二重受容体アゴニスト効果により、ティルゼパチドは、インスリン分泌の促進とグルカゴン放出の阻害において、単一の GLP-1 受容体アゴニストよりも効果的になります [2].
胃排出の遅延と満腹感の増加：ティルゼパチドは胃排出を遅らせ、胃内の食物の滞留時間を延長し、栄養素の吸収速度を遅くし、食後血糖値の急激な上昇を防ぎます。胃内容排出に対するその効果は、GLP-1 受容体アゴニストの効果に匹敵します。同時に、中枢神経系に作用し、満腹感を高め、食欲と食物摂取量を減少させます。これは、2 型糖尿病患者にしばしば伴う肥満の問題に特に適しており、インスリン抵抗性と全体的な代謝状態の改善に役立ちます[2].
インスリン感受性と脂質代謝の改善：チルゼパチドは、インスリン感受性に関連するアディポサイトカインであるアディポネクチンのレベルを上昇させることができ、インスリン感受性の改善を助け、細胞がより効果的にグルコースを取り込んで利用できるようにし、血糖値を低下させます（Anonymous、2023）。さらに、脂質プロファイルも改善し、心臓血管の健康を保護する効果がある可能性があります。血圧を改善し、LDL コレステロールとトリグリセリドを減らすことができることが証明されています[3].
出典: PubMed [5]
関連する研究は何ですか?
肥満および2型糖尿病患者の体重管理に対する有効性
多くの臨床研究により、ティルゼパチドには顕著な減量効果があることが確認されています。 「SURMOUNT-2」研究では、この第 3 相二重盲検無作為化プラセボ対照試験が 7 か国で実施されました。 BMI 27 kg/m⊃2 の成人（18 歳以上）。以上およびHbA₁c 7〜10%の患者が登録され、チルゼパチド（10 mgまたは15 mg）またはプラセボの週1回の皮下注射を72週間受ける群にランダムに割り当てられました。その結果、72週目の時点で、ティルゼパチド10mg群と15mg群の体重減少率はそれぞれ-12.8%と-14.7%であったのに対し、プラセボ群では-3.2%であったことが示されました。プラセボと比較したティルゼパチド 10 mg および 15 mg の推定治療差は、それぞれ -9.6 パーセント ポイントおよび -11.6 パーセント ポイントであり、統計的に有意でした (p < 0.0001)。さらに、ティルゼパチド治療を受けている患者の方が、5% 以上の体重減少の閾値に達しました (79 ～ 83% 対 32%) (Garvey WT, 2023)。この研究では、平均ベースライン体重は 100.7 kg、BMI は 36.1 kg/m²、HbA₁c は 8.02% でした。 72週間の治療後、ティルゼパチドは体重を大幅に減少させただけでなく、血糖コントロールにもプラスの効果をもたらしました [4]。.
糖尿病性神経障害の改善
研究では、GLP1-RA が記憶、学習を改善し、認知障害を克服することにより、2 型糖尿病患者の認知症のリスクを軽減できることが指摘されています。デュアルGIP-RA/GLP-1RAとして、神経芽腫細胞株（SHSY5Y）において、ティルゼパチドがニューロン成長（CREBおよびBDNF）、アポトーシス（BAX/Bcl2比）、分化（pAkt、MAP2、GAP43、およびAGBL4）、およびインスリン抵抗性（GLUT1、GLUT4、GLUT3、およびSORBS1)。この結果は、pAkt/CREB/BDNF経路および下流シグナル伝達カスケードの活性化におけるティルゼパチドの役割とその神経保護効果を強調し、ティルゼパチドがニューロンレベルで高血糖およびインスリン抵抗性に関連する影響を打ち消すことができることを示しています。したがって、ティルゼパチドは、高血糖によって引き起こされる神経変性を改善し、神経細胞のインスリン抵抗性を克服することができ、糖尿病関連の神経障害の改善に関する新たな洞察を提供します [5]。.
2 型糖尿病の治療における研究の進歩
新しいタイプの血糖降下薬として、ティルゼパチドは、米国で糖尿病の治療薬として承認された初の GIP/GLP-1R デュアル アゴニストとなりました。多くの大規模臨床試験で、血糖降下と体重減少の顕著な効果が確認されており、心血管保護の可能性があります。合成ペプチドの概念は、ティルゼパチドに多くの未知の可能性をもたらしました。現在進行中の試験 (NCT04166773) と証拠は、これが非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD)、腎臓および神経保護の分野で有望な薬剤であることを示唆しています [6] (Ma Z、2023)。
心血管の健康に対するチルゼパチドの長期的な影響
ティルゼパチドは、体重減少を促進することにより心血管疾患のリスクを軽減する可能性があります。ある研究では、アメリカ成人の肥満および心血管疾患イベントに対するティルゼパチドの影響を調査しました [7] 。この研究では、ティルゼパチド治療の対象となるアメリカ成人のうち、ティルゼパチド 15 mg による治療後、成人の推定 70.6% と 56.7% で体重がそれぞれ 15% 以上、20% 以上減少したことが判明しました。これは、肥満者数が 58.8% 減少したことを意味します。心血管疾患のない人では、10年間の心血管疾患の推定リスクは「治療前」の10.1%から「治療後」の7.7%に減少し、絶対リスクは2.4%、相対リスクは23.6%減少し、200万件の心血管疾患イベントが予防されました。
結論として、ティルゼパチドは、GIP および GLP-1 受容体の新しいタイプのデュアル アゴニストであり、2 型糖尿病および肥満の治療において非常に重要です。より効果的にインスリン分泌を促進し、グルカゴン分泌を阻害し、血糖を正確に調節し、合併症のリスクを軽減し、膵臓ベータ細胞の機能を改善し、糖尿病の進行を遅らせ、心臓保護効果をもたらします。肥満の治療では、食物摂取量を効果的に減らし、食欲を低下させ、満腹感を高め、肥満患者の減量を助け、肥満関連の合併症のリスクを軽減します。また、インスリン抵抗性と脂質代謝を改善することもできます。さらに、非アルコール性脂肪性肝炎、睡眠時無呼吸症候群、心不全などの代謝異常関連疾患の治療における可能性が示されており、複数の代謝指標を同時に改善できるため、より包括的な治療計画を提供できます。週に 1 回の注射方法は使いやすく、患者の治療コンプライアンスを向上させることができます。血糖と体重を効果的にコントロールし、合併症のリスクを軽減することで、患者の体調を大幅に改善し、日常活動能力と生活の質を向上させ、病気のコントロールに対する自信を高め、心理的負担を軽減し、社会適応性を向上させることができます。
著者について
上記の資料はすべて Cocer Peptides によって調査、編集、編集されたものです。
科学雑誌の著者
ウィリアム T. ガーベイ博士は、アラバマ大学バーミンガム校、アストン大学、バーミンガム退役軍人医療センターなど、複数の権威ある機関に所属する著名な学者および研究者です。彼の学歴と専門的経験は、医学および科学分野の幅広い分野に及びます。 Garvey 博士は、内分泌学と代謝、栄養学と栄養学、生化学と分子生物学、一般医学と内科の分野、特に心血管系と心臓病学の分野に多大な貢献をしてきました。彼の研究は広く認められ、栄誉を受けており、特に、より広範な科学コミュニティに対する彼の研究の多大な影響と影響を反映して、2023年と2024年の両方でクロスフィールド部門の高被引用研究者に選ばれました。
Garvey 博士の研究関心と専門知識は、代謝性疾患とその管理のさまざまな側面に広がっています。彼は、新しい治療戦略を発見し、患者の転帰を改善することを目指して、糖尿病、肥満、およびそれらに関連する合併症の研究に積極的に取り組んできました。彼の仕事には基礎科学研究、臨床試験、橋渡し研究が含まれており、実験室での発見と実際の医療応用の間のギャップを橋渡ししています。ガーベイ博士は、広範な研究を通じて、代謝障害の根底にあるメカニズムのより深い理解に貢献し、内分泌学と代謝の分野における臨床ガイドラインと治療プロトコルの策定に貢献してきました。 William T. Garvey 博士は引用文献 [4 ] に記載されています。
