|
1 souprava (10 lahviček)
| Množství: | |
|---|---|
▎ Struktura Tirzepatid
Zdroj: PubChem |
sekvence: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{dikyselina-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 vzorec 225CHNO348Molekulární 48: 68 Molekulová hmotnost: 4813 g/mol Číslo CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Synonyma: Zepbound; Mounjaro |
▎ Výzkum Tirzepatid
Jaké je pozadí výzkumu Tirzepatidu?
Tirzepatid je syntetický polypeptidový lék. Jeho výzkum a vývoj vychází z hlubokého pochopení omezení existujících agonistů GLP-1 receptoru v léčbě diabetu 2. typu a obezity v té době. Ačkoli agonisté receptoru GLP-1 prokázali vynikající výkon při kontrole glukózy v krvi a hubnutí, vědci zjistili, že jejich aktivace receptoru GIP je relativně slabá, což do určité míry omezuje účinnost léků. Proto se výzkumný a vývojový tým zavázal vyvinout nový lék, který dokáže aktivovat jak GIPR, tak GLP-1R současně, aby bylo dosaženo komplexnější a účinnější kontroly hladiny glukózy v krvi a řízení hmotnosti [1].
Během procesu výzkumu a vývoje Tirzepatidu vědci provedli velké množství základního výzkumu a klinických studií. Ve fázi preklinického výzkumu byly použity pokusy na zvířatech k důkladnému vyhodnocení farmakodynamických vlastností Tirzepatidu. Výsledky potvrdily jeho potenciál při kontrole hladiny glukózy v krvi a hubnutí a položily základ pro následné klinické studie. Následně Tirzepatid vstoupil do fáze klinického hodnocení, včetně fáze I, II a III. Fáze I hodnotila především bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetické vlastnosti léčiva a výsledky ukázaly dobrou bezpečnost a snášenlivost. Fáze II dále zkoumala účinnost a bezpečnost různých dávek u pacientů s diabetem 2. typu a předběžně stanovila rozmezí účinných dávek. Klíčové klinické studie fáze III, jako je série studií SURPASS, zahrnovaly velký počet pacientů s diabetem 2. typu. Výsledky ukázaly, že Tirzepatid byl významně lepší než stávající agonisté receptoru GLP-1, jako je Semaglutid, ve snižování hladiny glukózy v krvi a hmotnosti, což poskytuje silný důkaz pro marketingovou aplikaci [1]..
Tirzepatid je polypeptid složený z 39 aminokyselin a jeho struktura byla upravena tak, aby se zlepšila jeho stabilita a farmakodynamika. Jeho unikátní strukturní design mu umožňuje integrovat účinky dvou inkretinů, GIP a GLP-1, do jediné molekuly, aktivující hormonální receptory zapojené do kontroly hladiny glukózy v krvi prostřednictvím duálního mechanismu. Konkrétně na jedné straně působí na slinivku břišní, aby podporovala sekreci inzulínu a inhibovala uvolňování glukagonu za účelem snížení hladiny glukózy v krvi; na druhé straně působí na centrální nervový systém, oddaluje vyprazdňování žaludku, zvyšuje sytost, snižuje chuť k jídlu a příjem potravy a dosahuje regulaci hmotnosti. Tento duální mechanismus poskytuje Tirzepatidu jedinečné výhody v léčbě diabetu 2. typu a obezity a poskytuje pacientům komplexnější možnost léčby [1].
Jaký je mechanismus účinku přípravku Tirzepatid?
Tirzepatid snižuje hladinu glukózy v krvi prostřednictvím následujících několika mechanismů:
Aktivace GLP-1 receptorů: Tirzepatid se váže na GLP-1 receptory na pankreatických beta buňkách, čímž napodobuje působení přirozeného GLP-1. GLP-1 je hormon produkovaný střevem, který je rozhodující pro udržení homeostázy glukózy. Může podporovat syntézu inzulínu, sekreci a snímání glukózy a snižovat sekreci glukagonu pro podporu sytosti a potlačení chuti k jídlu. U pacientů s diabetem 2. typu vede nedostatečná sekrece inzulínu nebo snížená buněčná citlivost na inzulín ke zvýšení hladiny glukózy v krvi. Tirzepatid zvyšuje sekreci inzulínu aktivací receptorů GLP-1, čímž zlepšuje kontrolu hladiny glukózy v krvi. Aktivace receptorů GLP-1 zároveň může také inhibovat uvolňování glukagonu, čímž dále snižuje zdroje glukózy v krvi a přispívá ke kontrole glukózy v krvi [2].
Aktivace GIP receptorů: Tirzepatid působí na GIP receptory a jeho aktivace může zvýšit citlivost a sekreci inzulínu. GIP receptory jsou přítomny hlavně v tkáních, jako jsou beta buňky pankreatu. Po aktivaci se prostřednictvím transdukce intracelulární signální dráhy zvýší sekrece inzulínu a zvýší se schopnost buňky reagovat na inzulín, čímž se účinněji sníží hladina glukózy v krvi [2] . Díky tomuto duálnímu agonistickému účinku na receptor je Tirzepatid při podpoře sekrece inzulínu a inhibici uvolňování glukagonu účinnější než jednotliví agonisté GLP-1 receptoru [2].
Oddálení vyprázdnění žaludku a zvýšení sytosti: Tirzepatid může oddálit vyprazdňování žaludku, prodloužit dobu setrvání potravy v žaludku, zpomalit rychlost vstřebávání živin a zabránit prudkému vzestupu postprandiální hladiny glukózy v krvi. Jeho účinek na vyprazdňování žaludku je srovnatelný s účinkem agonistů receptoru GLP-1. Zároveň působí na centrální nervovou soustavu, zvyšuje sytost, snižuje chuť k jídlu a příjem potravy, což je vhodné zejména při potížích s obezitou často provázenou pacienty s diabetem 2. typu, pomáhá zlepšovat inzulínovou rezistenci a celkový metabolický stav [2].
Zlepšení citlivosti na inzulín a metabolismu lipidů: Tirzepatid může zvýšit hladinu adiponektinu, adipocytokinu souvisejícího s citlivostí na inzulín, pomáhá zlepšit citlivost na inzulín, umožňuje buňkám efektivněji vychytávat a využívat glukózu a snižovat hladinu glukózy v krvi (Anonymní, 2023). Kromě toho může také zlepšit lipidový profil, což má potenciální ochranný účinek na kardiovaskulární zdraví. Bylo prokázáno, že dokáže zlepšit krevní tlak, snížit LDL cholesterol a triglyceridy [3].
Zdroj: PubMed [5]
Jaké jsou související studie?
Účinnost na regulaci hmotnosti u pacientů s obezitou a diabetem 2. typu
Četné klinické studie potvrdily, že Tirzepatid má významný účinek na hubnutí. Ve studii 'SURMOUNT-2' byla tato dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze 3 provedena v sedmi zemích. Dospělí (ve věku ≥ 18 let) s BMI 27 kg/m² nebo vyšší a HbA1c 7 až 10 % byli zařazeni a náhodně přiřazeni k podávání jednou týdně subkutánní injekci Tirzepatidu (10 mg nebo 15 mg) nebo placeba po dobu 72 týdnů. Výsledky ukázaly, že v 72. týdnu bylo procento úbytku hmotnosti ve skupinách s Tirzepatidem 10 mg a 15 mg -12,8 % a -14,7 %, ve srovnání s -3,2 % ve skupině s placebem. Odhadované rozdíly v léčbě Tirzepatidem 10 mg a 15 mg ve srovnání s placebem byly -9,6 procentních bodů, respektive -11,6 procentních bodů, což bylo statisticky významné (p < 0,0001). Navíc více pacientů, kteří dostávali léčbu Tirzepatidem, dosáhlo prahu 5% nebo většího úbytku hmotnosti (79 - 83 % vs. 32 %) (Garvey WT, 2023). V této studii byla průměrná výchozí hmotnost 100,7 kg, BMI 36,1 kg/m⊃2 a HbA₁c 8,02 %. Po 72 týdnech léčby Tirzepatid nejen významně snížil tělesnou hmotnost, ale měl také pozitivní vliv na kontrolu hladiny glukózy v krvi [4]..
Zlepšení diabetické neuropatie
Studie poukázaly na to, že GLP1-RA mohou snížit riziko demence u pacientů s diabetem 2. typu zlepšením paměti, učení a překonáním kognitivních poruch. Jako duální GIP-RA/GLP-1RA v neuroblastomové buněčné linii (SHSY5Y) výzkum zjistil, že Tirzepatid má vliv na markery neuronového růstu (CREB a BDNF), apoptózy (poměr BAX/Bcl2), diferenciace (pAkt, MAP2, GAP43 a AGBL4) a inzulinové rezistence (GLUT4,3GLUT). Výsledky zdůrazňují úlohu Tirzepatidu při aktivaci dráhy pAkt/CREB/BDNF a downstream signalizačních kaskád a jeho neuroprotektivní účinnost, což naznačuje, že může působit proti účinkům spojeným s hyperglykémií a inzulínovou rezistencí na neuronální úrovni. Tirzepatid tedy může zlepšit neurodegeneraci způsobenou hyperglykémií a překonat neuronální inzulínovou rezistenci, což poskytuje nové poznatky o zlepšení neuropatie související s diabetem [5]..
Pokrok ve výzkumu v léčbě diabetu 2. typu
Jako nový typ hypoglykemického léku se Tirzepatid stal prvním duálním agonistou GIP/GLP-1R schváleným pro léčbu diabetu ve Spojených státech. Řada rozsáhlých klinických studií potvrdila jeho významné účinky na snížení hladiny glukózy v krvi a na hubnutí a má potenciál v kardiovaskulární ochraně. Koncept syntetických peptidů otevřel pro Tirzepatid mnoho neznámých možností. Probíhající studie (NCT04166773) a důkazy naznačují, že jde o slibný lék v oblasti nealkoholického ztučnění jater (NAFLD), renální a neuroprotekce [6] (Ma Z, 2023).
Dlouhodobý dopad Tirzepatidu na kardiovaskulární zdraví
Tirzepatid může snížit riziko kardiovaskulárních onemocnění podporou hubnutí. Studie zkoumala vliv Tirzepatidu na obezitu a kardiovaskulární onemocnění u dospělých Američanů [7] . Studie zjistila, že mezi dospělými Američany způsobilými k léčbě Tirzepatidem po léčbě 15 mg Tirzepatidu odhadem 70,6 % a 56,7 % dospělých ztratilo ≥ 15 % a ≥ 20 % své tělesné hmotnosti, což znamená 58,8% snížení počtu obézních lidí. U osob bez kardiovaskulárního onemocnění se odhadované 10leté riziko kardiovaskulárních onemocnění snížilo z 10,1 % 'před léčbou' na 7,7 % 'po léčbě', s absolutním snížením rizika o 2,4 % a snížením relativního rizika o 23,6 %, což zabrání 2 milionům kardiovaskulárních onemocnění.
Závěrem lze říci, že Tirzepatid je nový typ duálního agonisty receptorů GIP a GLP-1, který má velký význam v léčbě diabetu 2. typu a obezity. Dokáže účinněji podporovat sekreci inzulinu, inhibovat sekreci glukagonu, přesně regulovat glykémii, snižovat riziko komplikací, zlepšovat funkci pankreatických beta buněk, oddálit progresi diabetu, působí kardioprotektivně. Při léčbě obezity dokáže účinně snížit příjem potravy, snížit chuť k jídlu, zvýšit pocit sytosti, pomoci obézním pacientům zhubnout a snížit riziko komplikací souvisejících s obezitou. Může také zlepšit inzulínovou rezistenci a metabolismus lipidů. Kromě toho vykazuje potenciál při léčbě metabolických abnormálních onemocnění, jako je nealkoholická steatohepatitida, syndrom spánkové apnoe a srdeční selhání, a může současně zlepšit řadu metabolických ukazatelů, což poskytuje komplexnější plán léčby. Jeho injekční metoda jednou týdně je vhodná pro použití a může zlepšit compliance pacientů k léčbě. Účinnou kontrolou hladiny glukózy v krvi a hmotnosti a snížením rizika komplikací může výrazně zlepšit fyzickou kondici pacientů, zlepšit jejich schopnost každodenní aktivity a kvalitu života, zvýšit jejich důvěru v kontrolu onemocnění, snížit jejich psychickou zátěž a zlepšit jejich sociální adaptabilitu.
O autorovi
Všechny výše uvedené materiály jsou zkoumány, upravovány a sestavovány společností Cocer Peptides.
Autor vědeckého časopisu
Dr. William T. Garvey je významný vědec a výzkumník přidružený k řadě prestižních institucí, včetně University of Alabama v Birminghamu, Aston University a Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Jeho akademické zázemí a odborné zkušenosti pokrývají širokou škálu oborů v rámci lékařských a vědeckých oborů. Dr. Garvey významně přispěl v oblastech endokrinologie a metabolismu, výživy a dietetiky, biochemie a molekulární biologie, jakož i všeobecného a interního lékařství se zvláštním zaměřením na kardiovaskulární systém a kardiologii. Jeho práce byla široce uznávána a oceněna, zejména byl jmenován vysoce citovaným výzkumníkem v kategorii Cross-Field pro rok 2023 i 2024, což odráží podstatný dopad a vliv jeho výzkumu na širší vědeckou komunitu.
Výzkumné zájmy a odborné znalosti Dr. Garveyho se týkají různých aspektů metabolických onemocnění a jejich léčby. Aktivně se podílí na studiu diabetes mellitus, obezity a jejich přidružených komplikací s cílem odhalit nové terapeutické strategie a zlepšit výsledky pacientů. Jeho práce zahrnuje základní vědecký výzkum, klinické testy a translační studie, čímž překlenuje propast mezi laboratorními nálezy a reálnými medicínskými aplikacemi. Dr. Garvey svým rozsáhlým výzkumem přispěl k hlubšímu pochopení základních mechanismů metabolických poruch a pomohl utvářet klinické směrnice a léčebné protokoly v oblasti endokrinologie a metabolismu. Dr. William T. Garvey je uveden v odkazu na citaci [4 ].
