|
1kit（10Vial）
| Kuantitas: | |
|---|---|
▎ Struktur Tirzepatid
Sumber: PubChem |
Urutan: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Rumus Molekul: C 225H 348N 48O68 Berat Molekul: 4813 g/mol Nomor CAS: 2023788-19-2 ID PubChem: 163285897 Sinonim: Zepbound; gunungjaro |
▎ Penelitian Tirzepatid
Apa latar belakang penelitian Tirzepatid?
Tirzepatid adalah obat polipeptida sintetik. Penelitian dan pengembangannya berasal dari pemahaman mendalam tentang keterbatasan agonis reseptor GLP-1 yang ada dalam pengobatan diabetes tipe 2 dan obesitas pada saat itu. Meskipun agonis reseptor GLP-1 telah menunjukkan kinerja yang sangat baik dalam pengendalian glukosa darah dan penurunan berat badan, para ilmuwan menemukan bahwa aktivasi reseptor GIP mereka relatif lemah, sehingga membatasi kemanjuran obat sampai batas tertentu. Oleh karena itu, tim penelitian dan pengembangan berkomitmen untuk mengembangkan obat baru yang dapat mengaktifkan GIPR dan GLP-1R secara bersamaan untuk mencapai pengendalian glukosa darah dan manajemen berat badan yang lebih komprehensif dan efektif [1].
Selama proses penelitian dan pengembangan Tirzepatid, para ilmuwan melakukan sejumlah besar penelitian dasar dan uji klinis. Pada tahap penelitian praklinis, percobaan pada hewan digunakan untuk mengevaluasi sifat farmakodinamik Tirzepatid secara menyeluruh. Hasilnya menegaskan potensinya dalam pengendalian glukosa darah dan penurunan berat badan, sehingga meletakkan dasar untuk uji klinis berikutnya. Selanjutnya Tirzepatid memasuki tahap uji klinis yang meliputi tahap I, II, dan III. Fase I terutama mengevaluasi keamanan, tolerabilitas, dan sifat farmakokinetik obat, dan hasilnya menunjukkan keamanan dan tolerabilitas yang baik. Fase II mengeksplorasi lebih lanjut kemanjuran dan keamanan dosis yang berbeda pada pasien diabetes tipe 2, dengan terlebih dahulu menentukan kisaran dosis efektif. Uji klinis utama fase III, seperti rangkaian penelitian SURPASS, melibatkan sejumlah besar pasien diabetes tipe 2. Hasil penelitian menunjukkan bahwa Tirzepatid secara signifikan lebih unggul daripada agonis reseptor GLP-1 yang ada, seperti Semaglutid, dalam mengurangi glukosa darah dan berat badan, memberikan bukti kuat untuk penerapan pemasaran [1].
Tirzepatid adalah polipeptida yang terdiri dari 39 asam amino, dan strukturnya telah dimodifikasi untuk meningkatkan stabilitas dan farmakodinamiknya. Desain strukturalnya yang unik memungkinkannya mengintegrasikan efek dua inkretin, GIP dan GLP-1, ke dalam satu molekul, mengaktifkan reseptor hormon yang terlibat dalam pengendalian glukosa darah melalui mekanisme ganda. Secara khusus, di satu sisi, ia bekerja pada pankreas untuk meningkatkan sekresi insulin dan menghambat pelepasan glukagon untuk menurunkan glukosa darah; di sisi lain, ia bekerja pada sistem saraf pusat, menunda pengosongan lambung, meningkatkan rasa kenyang, mengurangi nafsu makan dan asupan makanan, dan mencapai pengelolaan berat badan. Mekanisme ganda ini memberikan keuntungan unik bagi Tirzepatid dalam pengobatan diabetes tipe 2 dan obesitas, memberikan pasien pilihan pengobatan yang lebih komprehensif [1].
Bagaimana mekanisme kerja Tirzepatid?
Tirzepatid menurunkan glukosa darah melalui berbagai mekanisme berikut:
Aktivasi Reseptor GLP-1: Tirzepatid berikatan dengan reseptor GLP-1 pada sel beta pankreas, meniru aksi GLP-1 alami. GLP-1 adalah hormon yang diproduksi oleh usus yang penting untuk menjaga homeostasis glukosa. Ini dapat meningkatkan sintesis insulin, sekresi, dan penginderaan glukosa, dan mengurangi sekresi glukagon untuk meningkatkan rasa kenyang dan menekan nafsu makan. Pada pasien diabetes tipe 2, sekresi insulin yang tidak mencukupi atau berkurangnya sensitivitas sel terhadap insulin menyebabkan peningkatan glukosa darah. Tirzepatid meningkatkan sekresi insulin dengan mengaktifkan reseptor GLP-1, meningkatkan kontrol glukosa darah. Pada saat yang sama, aktivasi reseptor GLP-1 juga dapat menghambat pelepasan glukagon, yang selanjutnya mengurangi sumber glukosa darah dan berkontribusi terhadap kontrol glukosa darah [2].
Aktivasi Reseptor GIP: Tirzepatid bekerja pada reseptor GIP, dan aktivasinya dapat meningkatkan sensitivitas dan sekresi insulin. Reseptor GIP terutama terdapat di jaringan seperti sel beta pankreas. Setelah aktivasi, melalui transduksi jalur sinyal intraseluler, sekresi insulin meningkat, dan respon sel terhadap insulin ditingkatkan, sehingga menurunkan glukosa darah dengan lebih efektif [2] . Efek agonis reseptor ganda ini membuat Tirzepatid lebih efektif dibandingkan agonis reseptor GLP-1 tunggal dalam meningkatkan sekresi insulin dan menghambat pelepasan glukagon [2].
Menunda Pengosongan Lambung dan Meningkatkan Rasa kenyang: Tirzepatid dapat menunda pengosongan lambung, memperpanjang waktu tinggal makanan di lambung, memperlambat laju penyerapan nutrisi, dan mencegah kenaikan tajam glukosa darah postprandial. Efeknya terhadap pengosongan lambung sebanding dengan agonis reseptor GLP-1. Pada saat yang sama, ia bekerja pada sistem saraf pusat, meningkatkan rasa kenyang, mengurangi nafsu makan dan asupan makanan, yang sangat cocok untuk masalah obesitas yang sering menyertai pasien diabetes tipe 2, membantu meningkatkan resistensi insulin dan kondisi metabolisme secara keseluruhan [2].
Meningkatkan Sensitivitas Insulin dan Metabolisme Lipid: Tirzepatid dapat meningkatkan kadar adiponektin, adipositokin yang berhubungan dengan sensitivitas insulin, membantu meningkatkan sensitivitas insulin, memungkinkan sel menyerap dan memanfaatkan glukosa dengan lebih efektif, dan mengurangi glukosa darah (Anonim, 2023). Selain itu, juga dapat meningkatkan profil lipid, sehingga berpotensi memberikan efek perlindungan pada kesehatan jantung. Telah terbukti mampu meningkatkan tekanan darah, menurunkan kolesterol LDL dan trigliserida [3].
Sumber: PubMed [5]
Apa saja studi terkaitnya?
Khasiat Pengelolaan Berat Badan pada Penderita Obesitas dan Diabetes Tipe 2
Sejumlah penelitian klinis telah mengkonfirmasi bahwa Tirzepatid memiliki efek penurunan berat badan yang signifikan. Dalam studi 'SURMOUNT-2', uji coba tersamar ganda, acak, terkontrol plasebo fase 3 ini dilakukan di tujuh negara. Dewasa (usia ≥ 18 tahun) dengan BMI 27 kg/m² atau lebih tinggi dan HbA₁c 7 - 10% didaftarkan dan secara acak ditugaskan untuk menerima injeksi Tirzepatid subkutan sekali seminggu (10 mg atau 15 mg) atau plasebo selama 72 minggu. Hasil penelitian menunjukkan bahwa pada minggu ke 72, persentase penurunan berat badan pada kelompok Tirzepatid 10 mg dan 15 mg masing-masing adalah -12,8% dan -14,7%, dibandingkan dengan -3,2% pada kelompok plasebo. Perkiraan perbedaan pengobatan Tirzepatid 10 mg dan 15 mg dibandingkan dengan plasebo masing-masing adalah -9,6 poin persentase dan -11,6 poin persentase, yang signifikan secara statistik (p <0,0001). Selain itu, lebih banyak pasien yang menerima pengobatan Tirzepatid mencapai ambang penurunan berat badan sebesar 5% atau lebih (79 - 83% vs 32%) (Garvey WT, 2023). Pada penelitian ini rata-rata berat badan awal adalah 100,7 kg, BMI 36,1 kg/m², dan HbA₁c 8,02%. Setelah 72 minggu pengobatan, Tirzepatid tidak hanya menurunkan berat badan secara signifikan tetapi juga memberikan efek positif pada pengendalian glukosa darah [4].
Perbaikan Neuropati Diabetik
Penelitian telah menunjukkan bahwa GLP1-RA dapat mengurangi risiko demensia pada pasien diabetes tipe 2 dengan meningkatkan daya ingat, pembelajaran, dan mengatasi gangguan kognitif. Sebagai GIP-RA/GLP-1RA ganda, dalam garis sel neuroblastoma (SHSY5Y), penelitian menemukan bahwa Tirzepatid berdampak pada penanda pertumbuhan neuron (CREB dan BDNF), apoptosis (rasio BAX/Bcl2), diferensiasi (pAkt, MAP2, GAP43, dan AGBL4), dan resistensi insulin (GLUT1, GLUT4, GLUT3, dan SORBS1). Hasilnya menekankan peran Tirzepatid dalam mengaktifkan jalur pAkt/CREB/BDNF dan kaskade sinyal hilir serta kemanjuran neuroprotektifnya, yang menunjukkan bahwa ia dapat melawan efek yang terkait dengan hiperglikemia dan resistensi insulin pada tingkat saraf. Oleh karena itu, Tirzepatid dapat meningkatkan degenerasi saraf yang disebabkan oleh hiperglikemia dan mengatasi resistensi insulin saraf, memberikan wawasan baru dalam perbaikan neuropati terkait diabetes [5].
Kemajuan Penelitian dalam Pengobatan Diabetes Tipe 2
Sebagai obat hipoglikemik jenis baru, Tirzepatid telah menjadi agonis ganda GIP/GLP-1R pertama yang disetujui untuk pengobatan diabetes di Amerika Serikat. Sejumlah uji klinis skala besar telah mengkonfirmasi efek penurunan glukosa darah dan penurunan berat badan yang signifikan, dan memiliki potensi dalam perlindungan kardiovaskular. Konsep peptida sintetik telah membuka banyak kemungkinan yang tidak diketahui bagi Tirzepatid. Uji coba yang sedang berlangsung (NCT04166773) dan bukti menunjukkan bahwa ini adalah obat yang menjanjikan di bidang penyakit hati berlemak non-alkohol (NAFLD), ginjal dan perlindungan saraf [6] (Ma Z, 2023).
Dampak Jangka Panjang Tirzepatid pada Kesehatan Kardiovaskular
Tirzepatid dapat mengurangi risiko penyakit kardiovaskular dengan mendorong penurunan berat badan. Sebuah penelitian meneliti dampak Tirzepatid terhadap obesitas dan kejadian penyakit kardiovaskular pada orang dewasa Amerika [7] . Studi ini menemukan bahwa di antara orang dewasa Amerika yang memenuhi syarat untuk pengobatan Tirzepatid, setelah pengobatan dengan 15 mg Tirzepatid, diperkirakan 70,6% dan 56,7% orang dewasa kehilangan masing-masing ≥ 15% dan ≥ 20% berat badan mereka, yang berarti penurunan jumlah penderita obesitas sebesar 58,8%. Di antara mereka yang tidak memiliki penyakit kardiovaskular, perkiraan risiko penyakit kardiovaskular dalam 10 tahun menurun dari 10,1% “sebelum pengobatan” menjadi 7,7% “setelah pengobatan”, dengan pengurangan risiko absolut sebesar 2,4% dan pengurangan risiko relatif sebesar 23,6%, sehingga mencegah 2 juta kejadian penyakit kardiovaskular.
Kesimpulannya, Tirzepatid adalah agonis ganda reseptor GIP dan GLP-1 tipe baru, yang sangat penting dalam pengobatan diabetes tipe 2 dan obesitas. Ini dapat lebih efektif meningkatkan sekresi insulin, menghambat sekresi glukagon, mengatur glukosa darah secara tepat, mengurangi risiko komplikasi, meningkatkan fungsi sel beta pankreas, menunda perkembangan diabetes, dan memiliki efek kardioprotektif. Dalam pengobatan obesitas, secara efektif dapat mengurangi asupan makanan, menurunkan nafsu makan, meningkatkan rasa kenyang, membantu pasien obesitas menurunkan berat badan, dan mengurangi risiko komplikasi terkait obesitas. Ini juga dapat meningkatkan resistensi insulin dan metabolisme lipid. Selain itu, obat ini menunjukkan potensi dalam pengobatan penyakit terkait metabolik yang tidak normal seperti steatohepatitis non-alkohol, sindrom apnea tidur, dan gagal jantung, dan secara bersamaan dapat meningkatkan beberapa indikator metabolisme, sehingga memberikan rencana pengobatan yang lebih komprehensif. Metode injeksi sekali seminggu mudah digunakan dan dapat meningkatkan kepatuhan pengobatan pasien. Dengan mengontrol glukosa darah dan berat badan secara efektif serta mengurangi risiko komplikasi, hal ini dapat meningkatkan kondisi fisik pasien secara signifikan, meningkatkan kemampuan aktivitas sehari-hari dan kualitas hidup, meningkatkan kepercayaan diri dalam pengendalian penyakit, mengurangi beban psikologis, dan meningkatkan kemampuan adaptasi sosial.
Tentang Penulis
Semua materi yang disebutkan di atas diteliti, diedit, dan disusun oleh Cocer Peptides.
Penulis Jurnal Ilmiah
William T. Garvey adalah seorang sarjana dan peneliti terkemuka yang berafiliasi dengan berbagai institusi bergengsi, termasuk Universitas Alabama di Birmingham, Universitas Aston, dan Pusat Medis Urusan Veteran Birmingham. Latar belakang akademis dan pengalaman profesionalnya mencakup berbagai disiplin ilmu dalam bidang medis dan ilmiah. Garvey telah memberikan kontribusi yang signifikan di bidang endokrinologi dan metabolisme, nutrisi dan dietetika, biokimia dan biologi molekuler, serta penyakit umum dan penyakit dalam, dengan fokus khusus pada sistem kardiovaskular dan kardiologi. Karyanya telah diakui dan dihormati secara luas, terutama dinobatkan sebagai Peneliti yang Sangat Dikutip dalam kategori Lintas Bidang untuk tahun 2023 dan 2024, yang mencerminkan dampak dan pengaruh besar penelitiannya terhadap komunitas ilmiah yang lebih luas.
Minat dan keahlian penelitian Dr. Garvey mencakup berbagai aspek penyakit metabolik dan penanganannya. Dia telah terlibat aktif dalam mempelajari diabetes melitus, obesitas, dan komplikasi terkaitnya, yang bertujuan untuk mengungkap strategi terapi baru dan meningkatkan hasil pasien. Karyanya mencakup penelitian ilmiah dasar, uji klinis, dan studi translasi, menjembatani kesenjangan antara temuan laboratorium dan penerapan medis di dunia nyata. Melalui penelitiannya yang ekstensif, Dr. Garvey telah berkontribusi pada pemahaman yang lebih dalam tentang mekanisme yang mendasari gangguan metabolisme dan telah membantu membentuk pedoman klinis dan protokol pengobatan di bidang endokrinologi dan metabolisme. William T. Garvey tercantum dalam referensi kutipan [4 ].
