|
1 komplet (10 bočica)
| Količina: | |
|---|---|
▎ Struktura Tirzepatida
Izvor: PubChem |
Redoslijed: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekulska formula: C 225H 348N 48O68 Molekulska težina: 4813 g/mol CAS broj: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonimi: Zepbound; Mounjaro |
▎ Istraživanje Tirzepatida
Koja je istraživačka pozadina Tirzepatida?
Tirzepatid je sintetski polipeptidni lijek. Njegovo istraživanje i razvoj proizlaze iz dubokog razumijevanja ograničenja postojećih agonista GLP-1 receptora u liječenju dijabetesa tipa 2 i pretilosti u to vrijeme. Iako su agonisti GLP-1 receptora pokazali izvrsnu učinkovitost u kontroli glukoze u krvi i gubitku težine, znanstvenici su otkrili da je njihova aktivacija GIP receptora relativno slaba, što u određenoj mjeri ograničava učinkovitost lijekova. Stoga je tim za istraživanje i razvoj bio predan razvoju novog lijeka koji može aktivirati i GIPR i GLP-1R istovremeno kako bi se postigla sveobuhvatnija i učinkovitija kontrola glukoze u krvi i upravljanje tjelesnom težinom [1].
Tijekom procesa istraživanja i razvoja Tirzepatida, znanstvenici su proveli velik broj osnovnih istraživanja i kliničkih ispitivanja. U pretkliničkoj fazi istraživanja korišteni su pokusi na životinjama kako bi se temeljito procijenila farmakodinamička svojstva tirzepatida. Rezultati su potvrdili njegov potencijal u kontroli glukoze u krvi i mršavljenju, postavljajući temelj za kasnija klinička ispitivanja. Nakon toga, Tirzepatid je ušao u fazu kliničkog ispitivanja, uključujući faze I, II i III. Faza I uglavnom je procjenjivala sigurnost, podnošljivost i farmakokinetička svojstva lijeka, a rezultati su pokazali dobru sigurnost i podnošljivost. Faza II dalje je istraživala učinkovitost i sigurnost različitih doza kod pacijenata s dijabetesom tipa 2, preliminarno određujući učinkovit raspon doza. Ključna klinička ispitivanja faze III, kao što je serija studija SURPASS, uključivala su velik broj pacijenata s dijabetesom tipa 2. Rezultati su pokazali da je Tirzepatid značajno bolji od postojećih agonista GLP-1 receptora, kao što je Semaglutid, u smanjenju glukoze u krvi i težine, pružajući snažne dokaze za marketinšku primjenu [1].
Tirzepatid je polipeptid koji se sastoji od 39 aminokiselina, a njegova struktura je modificirana kako bi se poboljšala njegova stabilnost i farmakodinamika. Njegov jedinstveni strukturni dizajn omogućuje integraciju učinaka dvaju inkretina, GIP i GLP-1, u jednu molekulu, aktivirajući hormonske receptore uključene u kontrolu glukoze u krvi kroz dvostruki mehanizam. Konkretno, s jedne strane, djeluje na gušteraču kako bi pospješio izlučivanje inzulina i inhibirao oslobađanje glukagona radi snižavanja glukoze u krvi; s druge strane, djeluje na središnji živčani sustav, odgađa pražnjenje želuca, povećava sitost, smanjuje apetit i unos hrane te postiže regulaciju tjelesne težine. Ovaj dvostruki mehanizam daje Tirzepatidu jedinstvene prednosti u liječenju dijabetesa tipa 2 i pretilosti, pružajući pacijentima sveobuhvatniju mogućnost liječenja [1].
Koji je mehanizam djelovanja Tirzepatida?
Tirzepatid snižava glukozu u krvi putem sljedećih višestrukih mehanizama:
Aktivacija GLP-1 receptora: Tirzepatid se veže na GLP-1 receptore na beta stanicama gušterače, oponašajući djelovanje prirodnog GLP-1. GLP-1 je hormon koji proizvodi crijevo i ključan je za održavanje homeostaze glukoze. Može pospješiti sintezu inzulina, izlučivanje i senzor glukoze te smanjiti izlučivanje glukagona kako bi se pospješila sitost i suzbio apetit. U bolesnika s dijabetesom tipa 2 nedovoljno lučenje inzulina ili smanjena stanična osjetljivost na inzulin dovodi do povišene glukoze u krvi. Tirzepatid povećava izlučivanje inzulina aktiviranjem GLP-1 receptora, poboljšavajući kontrolu glukoze u krvi. U isto vrijeme, aktivacija GLP-1 receptora također može inhibirati otpuštanje glukagona, dodatno smanjujući izvore glukoze u krvi i doprinoseći kontroli glukoze u krvi [2].
Aktivacija GIP receptora: Tirzepatid djeluje na GIP receptore, a njegova aktivacija može povećati osjetljivost i izlučivanje inzulina. GIP receptori su uglavnom prisutni u tkivima kao što su beta stanice gušterače. Nakon aktivacije, kroz transdukciju unutarstaničnog signalnog puta, povećava se izlučivanje inzulina, a pojačava se i odgovor stanice na inzulin, čime se učinkovitije smanjuje glukoza u krvi [2] . Ovaj dvostruki učinak agonista receptora čini Tirzepatid učinkovitijim od pojedinačnih agonista GLP-1 receptora u poticanju lučenja inzulina i inhibiciji oslobađanja glukagona [2].
Odgađanje pražnjenja želuca i povećanje osjećaja sitosti: Tirzepatid može odgoditi pražnjenje želuca, produžujući vrijeme zadržavanja hrane u želucu, usporavajući brzinu apsorpcije hranjivih tvari i sprječavajući nagli porast glukoze u krvi nakon obroka. Njegov učinak na pražnjenje želuca usporediv je s učinkom agonista GLP-1 receptora. Istovremeno djeluje na središnji živčani sustav, povećavajući osjećaj sitosti, smanjujući apetit i unos hrane, što je posebno pogodno za problem pretilosti koji često prati oboljele od dijabetesa tipa 2, pridonoseći poboljšanju inzulinske rezistencije i cjelokupnog metaboličkog stanja [2].
Poboljšanje osjetljivosti na inzulin i metabolizma lipida: Tirzepatid može povećati razinu adiponektina, adipocitokina povezanog s osjetljivošću na inzulin, pomažući poboljšati osjetljivost na inzulin, omogućujući stanicama učinkovitije preuzimanje i korištenje glukoze te smanjujući glukozu u krvi (Anonymous, 2023.). Osim toga, također može poboljšati lipidni profil, imajući potencijalni zaštitni učinak na zdravlje kardiovaskularnog sustava. Dokazano je da može poboljšati krvni tlak, smanjiti LDL kolesterol i trigliceride [3].
Izvor: PubMed [5]
Koje su srodne studije?
Učinkovitost u kontroli tjelesne težine u bolesnika s pretilošću i dijabetesom tipa 2
Brojne kliničke studije potvrdile su da Tirzepatid ima značajan učinak na mršavljenje. U studiji 'SURMOUNT-2', ova faza 3, dvostruko slijepa, randomizirana, placebom kontrolirana studija provedena je u sedam zemalja. Odrasli (u dobi ≥ 18 godina) s BMI od 27 kg/m² ili više i HbA₁c od 7 - 10% uključeni su i nasumično raspoređeni za primanje jednom tjedno supkutane injekcije tirzepatida (10 mg ili 15 mg) ili placeba tijekom 72 tjedna. Rezultati su pokazali da je u 72. tjednu postotak gubitka težine u skupinama koje su primale tirzepatid od 10 mg i 15 mg bio -12,8% odnosno -14,7%, u usporedbi s -3,2% u placebo skupini. Procijenjene razlike u liječenju tirzepatidom od 10 mg i 15 mg u usporedbi s placebom bile su -9,6 postotnih bodova odnosno -11,6 postotnih bodova, što je bilo statistički značajno (p < 0,0001). Osim toga, više pacijenata koji su primali tirzepatid dosegnulo je prag od 5% ili više gubitka težine (79 - 83% u odnosu na 32%) (Garvey WT, 2023.). U ovoj studiji, prosječna osnovna težina bila je 100,7 kg, BMI je bio 36,1 kg/m², a HbA₁c bio je 8,02%. Nakon 72 tjedna liječenja, tirzepatid ne samo da je značajno smanjio tjelesnu težinu, već je imao i pozitivan učinak na kontrolu glukoze u krvi [4].
Poboljšanje dijabetičke neuropatije
Studije su istaknule da GLP1-RA mogu smanjiti rizik od demencije kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 poboljšavajući pamćenje, učenje i prevladavajući kognitivno oštećenje. Kao dualni GIP-RA/GLP-1RA, u staničnoj liniji neuroblastoma (SHSY5Y), istraživanje je otkrilo da tirzepatid ima utjecaj na markere neuronskog rasta (CREB i BDNF), apoptoze (omjer BAX/Bcl2), diferencijacije (pAkt, MAP2, GAP43 i AGBL4) i inzulinske rezistencije (GLUT1, GLUT4, GLUT3 i SORBS1). Rezultati naglašavaju ulogu tirzepatida u aktiviranju pAkt/CREB/BDNF puta i nizvodnih signalnih kaskada i njegovu neuroprotektivnu učinkovitost, što ukazuje da se može suprotstaviti učincima povezanim s hiperglikemijom i inzulinskom rezistencijom na neuronskoj razini. Stoga Tirzepatid može poboljšati neurodegeneraciju uzrokovanu hiperglikemijom i nadvladati neuronsku rezistenciju na inzulin, pružajući nove uvide u poboljšanje neuropatije povezane s dijabetesom [5].
Napredak istraživanja u liječenju dijabetesa tipa 2
Kao nova vrsta hipoglikemijskog lijeka, Tirzepatid je postao prvi dvostruki GIP/GLP-1R agonist odobren za liječenje dijabetesa u Sjedinjenim Državama. Brojna opsežna klinička ispitivanja potvrdila su njegove značajne učinke na snižavanje glukoze u krvi i gubitak tjelesne težine te ima potencijal u zaštiti kardiovaskularnog sustava. Koncept sintetičkih peptida otvorio je Tirzepatidu mnoge nepoznate mogućnosti. Ispitivanja koja su u tijeku (NCT04166773) i dokazi upućuju na to da je to lijek koji obećava u područjima nealkoholne masne bolesti jetre (NAFLD), bubrega i neuroprotekcije [6] (Ma Z, 2023.).
Dugoročni utjecaj tirzepatida na zdravlje kardiovaskularnog sustava
Tirzepatid može smanjiti rizik od kardiovaskularnih bolesti potičući gubitak težine. Studija je ispitivala utjecaj tirzepatida na pretilost i kardiovaskularne bolesti kod odraslih Amerikanaca [7] . Studija je pokazala da je među odraslim Amerikancima koji su imali pravo na liječenje tirzepatidom, nakon liječenja s 15 mg tirzepatida, procijenjenih 70,6% i 56,7% odraslih izgubilo ≥ 15% odnosno ≥ 20% svoje tjelesne težine, što znači smanjenje broja pretilih ljudi od 58,8%. Među onima bez kardiovaskularnih bolesti, procijenjeni 10-godišnji rizik od kardiovaskularnih bolesti smanjio se s 10,1% 'prije liječenja' na 7,7% 'nakon liječenja', s apsolutnim smanjenjem rizika od 2,4% i relativnim smanjenjem rizika od 23,6%, čime se sprječava 2 milijuna događaja kardiovaskularnih bolesti.
Zaključno, Tirzepatid je novi tip dvojnog agonista GIP i GLP-1 receptora, koji je od velikog značaja u liječenju dijabetesa tipa 2 i pretilosti. Može učinkovitije pospješiti izlučivanje inzulina, inhibirati izlučivanje glukagona, precizno regulirati glukozu u krvi, smanjiti rizik od komplikacija, poboljšati funkciju beta stanica gušterače, odgoditi napredovanje šećerne bolesti, te ima kardioprotektivni učinak. U liječenju pretilosti može učinkovito smanjiti unos hrane, smanjiti apetit, povećati osjećaj sitosti, pomoći pretilim pacijentima da izgube težinu i smanjiti rizik od komplikacija povezanih s pretilošću. Također može poboljšati otpornost na inzulin i metabolizam lipida. Osim toga, pokazuje potencijal u liječenju bolesti povezanih s metaboličkim abnormalnostima kao što su nealkoholni steatohepatitis, sindrom apneje u snu i zatajenje srca, te može istovremeno poboljšati višestruke metaboličke pokazatelje, pružajući sveobuhvatniji plan liječenja. Njegova metoda ubrizgavanja jednom tjedno praktična je za korištenje i može poboljšati suradljivost pacijenata s liječenjem. Učinkovitom kontrolom glukoze u krvi i tjelesne težine te smanjenjem rizika od komplikacija može značajno poboljšati tjelesno stanje bolesnika, poboljšati njihovu dnevnu sposobnost aktivnosti i kvalitetu života, povećati njihovo povjerenje u kontrolu bolesti, smanjiti psihičko opterećenje i poboljšati njihovu socijalnu prilagodljivost.
O autoru
Cocer Peptides sve je istražio, uredio i sastavio gore navedene materijale.
Autor znanstvenog časopisa
Dr. William T. Garvey istaknuti je znanstvenik i istraživač povezan s brojnim prestižnim institucijama, uključujući Sveučilište Alabama u Birminghamu, Sveučilište Aston i Medicinski centar za pitanja veterana u Birminghamu. Njegovo akademsko obrazovanje i profesionalno iskustvo obuhvaćaju širok raspon disciplina unutar medicinskih i znanstvenih polja. Dr. Garvey dao je značajan doprinos u područjima endokrinologije i metabolizma, nutricionizma i dijetetike, biokemije i molekularne biologije, kao i opće i interne medicine, s posebnim fokusom na kardiovaskularni sustav i kardiologiju. Njegov je rad naširoko priznat i čašćen, osobito imenovan visoko citiranim istraživačem u kategoriji više područja za 2023. i 2024., što odražava značajan utjecaj i utjecaj njegova istraživanja na širu znanstvenu zajednicu.
Istraživački interesi i stručnost dr. Garveyja proširuju se na različite aspekte metaboličkih bolesti i njihovo liječenje. Aktivno je sudjelovao u proučavanju dijabetes melitusa, pretilosti i njihovih povezanih komplikacija, s ciljem otkrivanja novih terapijskih strategija i poboljšanja ishoda pacijenata. Njegov rad obuhvaća osnovna znanstvena istraživanja, klinička ispitivanja i translacijske studije, premošćujući jaz između laboratorijskih nalaza i medicinskih primjena u stvarnom svijetu. Svojim opsežnim istraživanjem dr. Garvey pridonio je dubljem razumijevanju temeljnih mehanizama metaboličkih poremećaja i pomogao u oblikovanju kliničkih smjernica i protokola liječenja u području endokrinologije i metabolizma. Dr. William T. Garvey naveden je u referencama citata [4 ].
