|
1 komplet (10 vial)
| Količina: | |
|---|---|
▎ Struktura tirzepatida
Vir: PubChem |
Zaporedje: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekulska formula: C 225H 348N 48O68 Molekulska masa: 4813 g/mol Številka CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonimi: Zepbound; Mounjaro |
▎ Tirzepatid Research
Kakšno je raziskovalno ozadje Tirzepatida?
Tirzepatid je sintetično polipeptidno zdravilo. Njegove raziskave in razvoj izhajajo iz globokega razumevanja omejitev obstoječih agonistov receptorjev GLP-1 pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2 in debelosti v tistem času. Čeprav so agonisti receptorjev GLP-1 pokazali odlične rezultate pri nadzoru glukoze v krvi in hujšanju, so znanstveniki ugotovili, da je njihova aktivacija receptorja GIP relativno šibka, kar do določene mere omejuje učinkovitost zdravil. Zato je bila raziskovalna in razvojna skupina predana razvoju novega zdravila, ki lahko hkrati aktivira tako GIPR kot GLP-1R, da bi dosegli celovitejši in učinkovitejši nadzor glukoze v krvi in uravnavanje telesne teže [1].
Med raziskovalnim in razvojnim procesom Tirzepatida so znanstveniki izvedli veliko osnovnih raziskav in kliničnih preskušanj. V fazi predkliničnih raziskav so bili za temeljito ovrednotenje farmakodinamičnih lastnosti tirzepatida uporabljeni poskusi na živalih. Rezultati so potrdili njegov potencial pri uravnavanju glukoze v krvi in izgubi teže, s čimer so postavili temelj za nadaljnja klinična preskušanja. Nato je tirzepatid vstopil v fazo kliničnega preskušanja, vključno s fazami I, II in III. V I. fazi so ocenjevali predvsem varnost, prenašanje in farmakokinetične lastnosti zdravila, rezultati pa so pokazali dobro varnost in prenašanje. Faza II je dodatno raziskala učinkovitost in varnost različnih odmerkov pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, pri čemer je predhodno določila razpon učinkovitih odmerkov. Ključna klinična preskušanja faze III, kot je serija študij SURPASS, so vključevala veliko število bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2. Rezultati so pokazali, da je bil tirzepatid bistveno boljši od obstoječih agonistov receptorjev GLP-1, kot je semaglutid, pri zniževanju glukoze v krvi in teže, kar zagotavlja trdne dokaze za tržno aplikacijo [1]..
Tirzepatid je polipeptid, sestavljen iz 39 aminokislin, njegova struktura pa je bila spremenjena za izboljšanje njegove stabilnosti in farmakodinamike. Njegova edinstvena strukturna zasnova mu omogoča integracijo učinkov dveh inkretinov, GIP in GLP-1, v eno samo molekulo, ki aktivira hormonske receptorje, ki sodelujejo pri nadzoru glukoze v krvi prek dvojnega mehanizma. Natančneje, po eni strani deluje na trebušno slinavko, da spodbuja izločanje insulina in zavira sproščanje glukagona za znižanje glukoze v krvi; po drugi strani pa deluje na centralni živčni sistem, upočasni praznjenje želodca, poveča sitost, zmanjša apetit in vnos hrane ter doseže uravnavanje telesne teže. Ta dvojni mehanizem daje tirzepatidu edinstvene prednosti pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2 in debelosti, saj bolnikom zagotavlja celovitejšo možnost zdravljenja [1].
Kakšen je mehanizem delovanja tirzepatida?
Tirzepatid znižuje glukozo v krvi prek naslednjih več mehanizmov:
Aktivacija receptorjev GLP-1: Tirzepatid se veže na receptorje GLP-1 na celicah beta trebušne slinavke in posnema delovanje naravnega GLP-1. GLP-1 je hormon, ki ga proizvaja črevesje in je ključen za vzdrževanje homeostaze glukoze. Lahko spodbuja sintezo insulina, izločanje in zaznavanje glukoze ter zmanjša izločanje glukagona za spodbujanje sitosti in zaviranje apetita. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 nezadostno izločanje inzulina ali zmanjšana občutljivost celic na inzulin vodi do povišane glukoze v krvi. Tirzepatid poveča izločanje insulina z aktiviranjem receptorjev GLP-1, kar izboljša nadzor glukoze v krvi. Hkrati lahko aktivacija receptorjev GLP-1 zavre tudi sproščanje glukagona, kar dodatno zmanjša vire glukoze v krvi in prispeva k nadzoru glukoze v krvi [2].
Aktivacija GIP receptorjev: Tirzepatid deluje na GIP receptorje in njegova aktivacija lahko poveča občutljivost in izločanje insulina. GIP receptorji so v glavnem prisotni v tkivih, kot so beta celice trebušne slinavke. Po aktivaciji se s transdukcijo znotrajcelične signalne poti poveča izločanje insulina in poveča se odzivnost celice na insulin, kar učinkoviteje znižuje glukozo v krvi [2] . Zaradi tega učinka dvojnega receptorskega agonista je tirzepatid pri spodbujanju izločanja insulina in zaviranju sproščanja glukagona učinkovitejši kot posamezni agonisti receptorjev GLP-1 [2].
Upočasnitev praznjenja želodca in povečanje sitosti: tirzepatid lahko upočasni praznjenje želodca, podaljša čas zadrževanja hrane v želodcu, upočasni hitrost absorpcije hranil in prepreči močan dvig glukoze v krvi po obroku. Njegov učinek na praznjenje želodca je primerljiv z učinkom agonistov receptorjev GLP-1. Hkrati deluje na centralni živčni sistem, povečuje sitost, zmanjšuje apetit in vnos hrane, kar je še posebej primerno pri problemu debelosti, ki ga pogosto spremljajo bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2, pomaga izboljšati inzulinsko rezistenco in splošno presnovno stanje [2].
Izboljšanje občutljivosti za inzulin in presnove lipidov: Tirzepatid lahko poveča raven adiponektina, adipocitokina, povezanega z občutljivostjo za inzulin, pomaga izboljšati občutljivost za inzulin, omogoča celicam učinkovitejši prevzem in uporabo glukoze ter zniža glukozo v krvi (Anonymous, 2023). Poleg tega lahko izboljša lipidni profil, kar ima potencialno zaščitni učinek na zdravje srca in ožilja. Dokazano je, da lahko izboljša krvni tlak, zmanjša LDL holesterol in trigliceride [3].
Vir: PubMed [5]
Katere so povezane študije?
Učinkovitost pri uravnavanju telesne teže pri bolnikih z debelostjo in sladkorno boleznijo tipa 2
Številne klinične študije so potrdile, da ima tirzepatid pomemben učinek na hujšanje. V študiji 'SURMOUNT-2' je bila ta faza 3, dvojno slepa, randomizirana, s placebom kontrolirana raziskava, izvedena v sedmih državah. Odrasli (stari ≥ 18 let) z BMI 27 kg/m² ali več in HbA₁c 7–10 % so bili vključeni in naključno razporejeni za prejemanje subkutane injekcije tirzepatida (10 mg ali 15 mg) enkrat na teden ali placeba za 72 tednov. Rezultati so pokazali, da je bil v 72. tednu odstotek izgube teže v skupinah s tirzepatidom 10 mg in 15 mg -12,8 % oziroma -14,7 % v primerjavi z -3,2 % v skupini s placebom. Ocenjene razlike med zdravljenjem s tirzepatidom 10 mg in 15 mg v primerjavi s placebom so bile -9,6 odstotnih točk oziroma -11,6 odstotnih točk, kar je bilo statistično značilno (p < 0,0001). Poleg tega je več bolnikov, ki so prejemali tirzepatid, doseglo prag 5-odstotne ali večje izgube teže (79–83 % proti 32 %) (Garvey WT, 2023). V tej študiji je bila povprečna izhodiščna teža 100,7 kg, ITM 36,1 kg/m⊃2, HbA₁c pa 8,02 %. Po 72 tednih zdravljenja tirzepatid ni le pomembno zmanjšal telesne teže, temveč je imel tudi pozitiven učinek na nadzor glukoze v krvi [4]..
Izboljšanje diabetične nevropatije
Študije so pokazale, da lahko GLP1-RA zmanjšajo tveganje za demenco pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z izboljšanjem spomina, učenja in premagovanjem kognitivnih motenj. Kot dvojni GIP-RA/GLP-1RA v celični liniji nevroblastoma (SHSY5Y) je raziskava pokazala, da tirzepatid vpliva na markerje nevronske rasti (CREB in BDNF), apoptoze (razmerje BAX/Bcl2), diferenciacije (pAkt, MAP2, GAP43 in AGBL4) in inzulinske rezistence (GLUT1, GLUT4, GLUT3 in SORBS1). Rezultati poudarjajo vlogo tirzepatida pri aktiviranju poti pAkt/CREB/BDNF in spodnjih signalnih kaskad ter njegovo nevroprotektivno učinkovitost, kar kaže, da lahko prepreči učinke, povezane s hiperglikemijo in insulinsko rezistenco na nevronski ravni. Zato lahko tirzepatid izboljša nevrodegeneracijo, ki jo povzroča hiperglikemija, in premaga nevronsko odpornost proti inzulinu, kar zagotavlja nove vpoglede v izboljšanje nevropatije, povezane s sladkorno boleznijo [5]..
Napredek raziskav pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2
Tirzepatid je kot nova vrsta hipoglikemičnega zdravila postal prvi dvojni agonist GIP/GLP-1R, odobren za zdravljenje sladkorne bolezni v Združenih državah. Številna obsežna klinična preskušanja so potrdila njegove pomembne učinke na znižanje glukoze v krvi in hujšanje ter ima potencial pri zaščiti srca in ožilja. Koncept sintetičnih peptidov je Tirzepatidu odprl številne neznane možnosti. Potekajoča preskušanja (NCT04166773) in dokazi kažejo, da je obetavno zdravilo na področju brezalkoholne maščobne jetrne bolezni (NAFLD), zaščite ledvic in živčnega sistema [6] (Ma Z, 2023).
Dolgoročni vpliv tirzepatida na zdravje srca in ožilja
Tirzepatid lahko zmanjša tveganje za srčno-žilne bolezni s spodbujanjem izgube teže. Študija je preučevala vpliv tirzepatida na debelost in kardiovaskularne bolezni pri odraslih Američanih [7] . Študija je pokazala, da je med odraslimi Američani, primernimi za zdravljenje s tirzepatidom, po zdravljenju s 15 mg tirzepatida ocenjeno 70,6 % in 56,7 % odraslih izgubilo ≥ 15 % oziroma ≥ 20 % svoje telesne teže, kar pomeni 58,8 % zmanjšanje števila debelih ljudi. Med tistimi brez srčno-žilnih bolezni se je ocenjeno 10-letno tveganje za srčno-žilne bolezni zmanjšalo z 10,1 % 'pred zdravljenjem' na 7,7 % 'po zdravljenju', z absolutnim zmanjšanjem tveganja za 2,4 % in relativnim zmanjšanjem tveganja za 23,6 %, kar je preprečilo 2 milijona dogodkov srčno-žilnih bolezni.
Skratka, tirzepatid je nova vrsta dvojnega agonista receptorjev GIP in GLP-1, ki je velikega pomena pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2 in debelosti. Učinkoviteje lahko spodbuja izločanje inzulina, zavira izločanje glukagona, natančno uravnava glukozo v krvi, zmanjša tveganje za zaplete, izboljša delovanje beta celic trebušne slinavke, upočasni napredovanje sladkorne bolezni in deluje kardioprotektivno. Pri zdravljenju debelosti lahko učinkovito zmanjša vnos hrane, zmanjša apetit, poveča občutek sitosti, pomaga debelim bolnikom pri izgubi teže in zmanjša tveganje za zaplete, povezane z debelostjo. Prav tako lahko izboljša insulinsko odpornost in presnovo lipidov. Poleg tega kaže potencial pri zdravljenju bolezni, povezanih s presnovo, kot so nealkoholni steatohepatitis, sindrom apneje v spanju in srčno popuščanje, in lahko hkrati izboljša več presnovnih kazalcev, kar zagotavlja celovitejši načrt zdravljenja. Njegova metoda injiciranja enkrat na teden je priročna za uporabo in lahko izboljša bolnikovo skladnost z zdravljenjem. Z učinkovitim nadzorom glukoze v krvi in telesne teže ter zmanjšanjem tveganja za zaplete lahko bistveno izboljša fizično stanje bolnikov, izboljša njihovo vsakodnevno aktivnost in kakovost življenja, poveča njihovo zaupanje v obvladovanje bolezni, zmanjša njihovo psihično obremenitev in izboljša njihovo socialno prilagodljivost.
O avtorju
Vse zgoraj omenjene materiale je raziskal, uredil in zbral Cocer Peptides.
Avtor znanstvene revije
Dr. William T. Garvey je ugleden učenjak in raziskovalec, ki je povezan s številnimi prestižnimi ustanovami, vključno z Univerzo Alabama v Birminghamu, Univerzo Aston in Medicinskim centrom za veterane v Birminghamu. Njegovo akademsko ozadje in poklicne izkušnje zajemajo širok spekter disciplin na medicinskem in znanstvenem področju. Dr. Garvey je pomembno prispeval na področjih endokrinologije in metabolizma, prehrane in dietetike, biokemije in molekularne biologije ter splošne in interne medicine, s posebnim poudarkom na kardiovaskularnem sistemu in kardiologiji. Njegovo delo je bilo splošno priznano in počaščeno, predvsem pa je bil imenovan za visoko citiranega raziskovalca v kategoriji navzkrižnih področij za leti 2023 in 2024, kar odraža znaten vpliv in vpliv njegovih raziskav na širšo znanstveno skupnost.
Raziskovalni interesi in strokovno znanje dr. Garveya segajo v različne vidike presnovnih bolezni in njihovega obvladovanja. Aktivno je sodeloval pri proučevanju sladkorne bolezni, debelosti in z njimi povezanih zapletov, da bi odkril nove terapevtske strategije in izboljšal rezultate pri bolnikih. Njegovo delo zajema temeljne znanstvene raziskave, klinična preskušanja in translacijske študije, s čimer premosti vrzel med laboratorijskimi ugotovitvami in medicinskimi aplikacijami v resničnem svetu. Dr. Garvey je s svojimi obsežnimi raziskavami prispeval k globljemu razumevanju osnovnih mehanizmov presnovnih motenj ter pomagal oblikovati klinične smernice in protokole zdravljenja na področju endokrinologije in metabolizma. Dr. William T. Garvey je naveden v referencah citatov [4 ].
