|
1 komplekts (10 flakoni)
| Daudzums: | |
|---|---|
▎ Tirzepatīdu struktūra
Avots: PubChem |
Secība: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{dicid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekulārā formula: C 225H 348N 48O68 Molekulmasa: 4813 g/mol CAS numurs: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonīmi: Zepbound; Mounjaro |
▎ Tirzepatīdu izpēte
Kāds ir Tirzepatīdu izpētes fons?
Tirzepatīds ir sintētisks polipeptīds. Tās pētījumi un attīstība izriet no dziļas izpratnes par esošo GLP-1 receptoru agonistu ierobežojumiem 2. tipa metabolisma un aptaukošanās ārstēšanā tajā laikā. Lai gan GLP-1 receptoru agonisti ir uzrādījuši izcilus rezultātus glikozes līmeņa asinīs kontrolē un svara zudumā, zinātnieki atklāja, ka to GIP receptoru aktivācija ir salīdzinoši vāja, kas zināmā mērā ierobežo zāļu efektivitāti. Tāpēc pētniecības un izstrādes komanda bija apņēmusies izstrādāt jaunas zāles, kas var vienlaikus aktivizēt gan GIPR, gan GLP-1R, lai panāktu visaptverošāku un efektīvāku glikozes līmeņa kontroli asinīs un svara kontroli [1].
Tirzepatīda pētniecības un attīstības procesā zinātnieki veica lielu skaitu fundamentālo pētījumu un klīnisko pētījumu. Preklīniskās izpētes posmā tika izmantoti eksperimenti ar dzīvniekiem, lai rūpīgi novērtētu Tirzepatid farmakodinamiskās īpašības. Rezultāti apstiprināja tā potenciālu glikozes līmeņa asinīs kontrolē un svara zudumā, liekot pamatu turpmākajiem klīniskajiem pētījumiem. Pēc tam Tirzepatid nonāca klīniskā izmēģinājuma stadijā, tostarp I, II un III fāzē. I fāze galvenokārt novērtēja zāļu drošumu, panesamību un farmakokinētiskās īpašības, un rezultāti uzrādīja labu drošību un panesamību. II fāzē tālāk tika pētīta dažādu devu efektivitāte un drošība pacientiem ar 2. tipa metabolismu, provizoriski nosakot efektīvo devu diapazonu. Galvenajos III fāzes klīniskajos pētījumos, piemēram, SURPASS pētījumu sērijā, bija iesaistīts liels skaits pacientu ar 2. tipa metabolismu. Rezultāti parādīja, ka Tirzepatīds ir ievērojami pārāks par esošajiem GLP-1 receptoru agonistiem, piemēram, Semaglutid, samazinot glikozes līmeni asinīs un svaru, sniedzot pārliecinošus pierādījumus mārketinga pielietojumam [1].
Tirzepatīds ir polipeptīds, kas sastāv no 39 aminoskābēm, un tā struktūra ir modificēta, lai uzlabotu tā stabilitāti un farmakodinamiku. Tā unikālais strukturālais dizains ļauj integrēt divu inkretīnu, GIP un GLP-1, iedarbību vienā molekulā, aktivizējot hormonu receptorus, kas ir iesaistīti glikozes līmeņa kontrolē, izmantojot dubultu mehānismu. Konkrēti, no vienas puses, tas iedarbojas uz aizkuņģa dziedzeri, lai veicinātu insulīna sekrēciju un kavētu glikagona izdalīšanos, lai pazeminātu glikozes līmeni asinīs; no otras puses, tas iedarbojas uz centrālo nervu sistēmu, aizkavējot kuņģa iztukšošanos, palielinot sāta sajūtu, samazinot apetīti un ēdiena uzņemšanu, kā arī panākot svara regulēšanu. Šis dubultais mehānisms sniedz Tirzepatīdam unikālas priekšrocības 2. tipa metabolisma un aptaukošanās ārstēšanā, nodrošinot pacientiem visaptverošāku ārstēšanas iespēju [1].
Kāds ir Tirzepatid darbības mehānisms?
Tirzepatīds samazina glikozes līmeni asinīs, izmantojot šādus vairākus mehānismus:
GLP-1 receptoru aktivizēšana: Tirzepatīds saistās ar GLP-1 receptoriem uz aizkuņģa dziedzera beta šūnām, atdarinot dabiskā GLP-1 darbību. GLP-1 ir zarnu ražots hormons, kas ir ļoti svarīgs glikozes homeostāzes uzturēšanai. Tas var veicināt insulīna sintēzi, sekrēciju un glikozes uztveri, kā arī samazināt glikagona sekrēciju, lai veicinātu sāta sajūtu un nomāktu apetīti. Pacientiem ar 2. tipa metabolismu nepietiekama insulīna sekrēcija vai samazināta šūnu jutība pret insulīnu izraisa paaugstinātu glikozes līmeni asinīs. Tirzepatīds palielina insulīna sekrēciju, aktivizējot GLP-1 receptorus, uzlabojot glikozes līmeņa kontroli asinīs. Tajā pašā laikā GLP-1 receptoru aktivizēšana var arī kavēt glikagona izdalīšanos, vēl vairāk samazinot glikozes avotus asinīs un veicinot glikozes līmeņa kontroli asinīs [2].
GIP receptoru aktivizēšana: Tirzepatīds iedarbojas uz GIP receptoriem, un tā aktivizēšana var uzlabot jutību pret insulīnu un sekrēciju. GIP receptori galvenokārt atrodas audos, piemēram, aizkuņģa dziedzera beta šūnās. Pēc aktivācijas, izmantojot intracelulāro signālu ceļa transdukciju, palielinās insulīna sekrēcija un palielinās šūnu reakcija uz insulīnu, efektīvāk samazinot glikozes līmeni asinīs [2] . Šī dubultā receptoru agonista iedarbība padara Tirzepatīdu efektīvāku nekā atsevišķi GLP-1 receptoru agonisti, veicinot insulīna sekrēciju un kavējot glikagona izdalīšanos [2].
Kuņģa iztukšošanas aizkavēšana un sāta sajūtas palielināšanās: Tirzepatids var aizkavēt kuņģa iztukšošanos, pagarinot pārtikas uzturēšanās laiku kuņģī, palēninot barības vielu uzsūkšanās ātrumu un novēršot strauju glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs pēc ēšanas. Tā iedarbība uz kuņģa iztukšošanos ir salīdzināma ar GLP-1 receptoru agonistu iedarbību. Tajā pašā laikā tas iedarbojas uz centrālo nervu sistēmu, palielinot sāta sajūtu, samazinot apetīti un uzturu, kas ir īpaši piemērots aptaukošanās problēmai, ko bieži pavada pacienti ar 2. tipa metabolismu, palīdzot uzlabot insulīna rezistenci un vispārējo vielmaiņas stāvokli [2].
Insulīna jutības un lipīdu metabolisma uzlabošana: Tirzepatīds var paaugstināt adiponektīna, ar insulīna jutību saistīta adipocitokīna, līmeni, palīdzot uzlabot jutību pret insulīnu, ļaujot šūnām efektīvāk uzņemt un izmantot glikozi, kā arī samazināt glikozes līmeni asinīs (Anonymous, 2023). Turklāt tas var arī uzlabot lipīdu profilu, potenciāli aizsargājot sirds un asinsvadu veselību. Ir pierādīts, ka tas spēj uzlabot asinsspiedienu, samazināt ZBL holesterīnu un triglicerīdus [3].
Avots: PubMed [5]
Kādi ir saistītie pētījumi?
Svara kontroles efektivitāte pacientiem ar aptaukošanos un 2. tipa vielmaiņu
Daudzi klīniskie pētījumi ir apstiprinājuši, ka Tirzepatid ir ievērojams svara zaudēšanas efekts. Pētījumā 'SURMOUNT-2' šis 3. fāzes dubultmaskēts, randomizēts, placebo kontrolēts pētījums tika veikts septiņās valstīs. Pieaugušie (vecumā ≥ 18 gadi) ar ĶMI 27 kg/m² vai augstāks un HbA₁c 7–10% tika iekļauti un nejauši iedalīti, lai saņemtu subkutānu Tirzepatid (10 mg vai 15 mg) vai placebo injekciju reizi nedēļā 72 nedēļas. Rezultāti parādīja, ka 72. nedēļā svara zuduma procentuālais daudzums Tirzepatid 10 mg un 15 mg grupās bija attiecīgi -12,8% un -14,7%, salīdzinot ar -3,2% placebo grupā. Aprēķinātās Tirzepatid 10 mg un 15 mg terapijas atšķirības salīdzinājumā ar placebo bija attiecīgi -9,6 procentu punkti un -11,6 procentu punkti, kas bija statistiski nozīmīgi (p < 0,0001). Turklāt vairāk pacientu, kuri saņēma ārstēšanu ar Tirzepatīdu, sasniedza 5% vai vairāk svara zuduma slieksni (79–83% pret 32%) (Garvey WT, 2023). Šajā pētījumā vidējais sākotnējais svars bija 100,7 kg, ĶMI bija 36,1 kg/m² un HbA₁c bija 8,02%. Pēc 72 ārstēšanas nedēļām Tirzepatid ne tikai ievērojami samazināja ķermeņa svaru, bet arī pozitīvi ietekmēja glikozes līmeņa kontroli asinīs [4].
Diabētiskās neiropātijas uzlabošana
Pētījumos ir norādīts, ka GLP1-RA var samazināt demences risku pacientiem ar 2. tipa metabolismu, uzlabojot atmiņu, mācīšanos un pārvarot kognitīvos traucējumus. Kā dubults GIP-RA/GLP-1RA neiroblastomas šūnu līnijā (SHSY5Y) pētījumi atklāja, ka Tirzepatīds ietekmē neironu augšanas marķierus (CREB un BDNF), apoptozi (BAX/Bcl2 attiecība), diferenciāciju (pAkt, MAP2, GAP43 un AGBL4, SGLUTBS1, insulīna rezistenci (,3) un GLUTBS1). Rezultāti uzsver Tirzepatid lomu pAkt / CREB / BDNF ceļa un pakārtoto signālu kaskāžu aktivizēšanā un tā neiroprotektīvo efektivitāti, norādot, ka tas var neitralizēt ietekmi, kas saistīta ar hiperglikēmiju un insulīna rezistenci neironu līmenī. Tāpēc Tirzepatīds var uzlabot hiperglikēmijas izraisīto neirodeģenerāciju un pārvarēt neironu insulīna rezistenci, sniedzot jaunu ieskatu ar vielmaiņu saistītās neiropātijas uzlabošanā [5].
Pētījuma progress 2. tipa vielmaiņas ārstēšanā
Kā jauna veida hipoglikēmiskās zāles Tirzepatid ir kļuvis par pirmo duālo GIP/GLP-1R agonistu, kas apstiprināts metabolisma ārstēšanai Amerikas Savienotajās Valstīs. Vairāki liela mēroga klīniskie pētījumi ir apstiprinājuši tā ievērojamo glikozes līmeni asinīs pazeminošo un svara zaudēšanas efektu, un tam ir potenciāls sirds un asinsvadu aizsardzības jomā. Sintētisko peptīdu koncepcija ir pavērusi Tirzepatīdam daudzas nezināmas iespējas. Pašlaik notiekošie pētījumi (NCT04166773) un pierādījumi liecina, ka tas ir daudzsološs līdzeklis bezalkoholiskās taukaino aknu slimības (NAFLD), nieru un neiroprotekcijas jomā [6] (Ma Z, 2023).
Tirzepatīda ilgtermiņa ietekme uz sirds un asinsvadu veselību
Tirzepatīds var samazināt sirds un asinsvadu slimību risku, veicinot svara zudumu. Pētījumā tika pētīta Tirzepatid ietekme uz pieaugušo amerikāņu aptaukošanos un sirds un asinsvadu slimībām [7] . Pētījumā atklājās, ka pieaugušo amerikāņu vidū, kuriem ir tiesības saņemt Tirzepatid terapiju, pēc ārstēšanas ar 15 mg Tirzepatid aptuveni 70,6% un 56,7% pieaugušo zaudēja attiecīgi ≥ 15% un ≥ 20% no ķermeņa svara, kas nozīmē aptaukošanās cilvēku skaita samazināšanos par 58,8%. Tiem, kuriem nav sirds un asinsvadu slimību, aprēķinātais 10 gadu kardiovaskulāro slimību risks samazinājās no 10,1% 'pirms ārstēšanas' līdz 7,7% 'pēc ārstēšanas', ar absolūtā riska samazināšanos par 2,4% un relatīvā riska samazināšanos par 23,6%, novēršot 2 miljonus sirds un asinsvadu slimību gadījumu.
Noslēgumā jāsaka, ka Tirzepatīds ir jauna veida GIP un GLP-1 receptoru duālais agonists, kam ir liela nozīme 2. tipa metabolisma un aptaukošanās ārstēšanā. Tas var efektīvāk veicināt insulīna sekrēciju, kavēt glikagona sekrēciju, precīzi regulēt glikozes līmeni asinīs, samazināt komplikāciju risku, uzlabot aizkuņģa dziedzera beta šūnu darbību, aizkavēt vielmaiņas progresēšanu, un tam ir kardioprotektīva iedarbība. Aptaukošanās ārstēšanā tas var efektīvi samazināt uzņemto pārtiku, samazināt apetīti, palielināt sāta sajūtu, palīdzēt pacientiem ar aptaukošanos zaudēt svaru un samazināt ar aptaukošanos saistītu komplikāciju risku. Tas var arī uzlabot insulīna rezistenci un lipīdu metabolismu. Turklāt tas parāda potenciālu ar vielmaiņas traucējumiem saistītu slimību, piemēram, bezalkoholiskā steatohepatīta, miega apnojas sindroma un sirds mazspējas ārstēšanā, un vienlaikus var uzlabot vairākus vielmaiņas rādītājus, nodrošinot visaptverošāku ārstēšanas plānu. Tās reizi nedēļā injekcijas metode ir ērta lietošanā un var uzlabot pacientu atbilstību ārstēšanai. Efektīvi kontrolējot glikozes līmeni asinīs un svaru un samazinot komplikāciju risku, tas var būtiski uzlabot pacientu fizisko stāvokli, uzlabot viņu ikdienas aktivitātes un dzīves kvalitāti, palielināt pārliecību par slimību kontroli, samazināt psiholoģisko slogu un uzlabot viņu sociālo pielāgošanās spēju.
Par Autoru
Visus iepriekš minētos materiālus pēta, rediģē un apkopo Cocer Peptides.
Zinātniskā žurnāla autors
Dr. Viljams T. Gārvijs ir izcils zinātnieks un pētnieks, kas saistīts ar vairākām prestižām iestādēm, tostarp Alabamas Universitāti Birmingemā, Astonas Universitāti un Birmingemas Veterānu lietu medicīnas centru. Viņa akadēmiskā pieredze un profesionālā pieredze aptver plašu disciplīnu klāstu medicīnas un zinātnes jomās. Dr. Gārvijs ir devis nozīmīgu ieguldījumu endokrinoloģijas un vielmaiņas, uztura un dietoloģijas, bioķīmijas un molekulārās bioloģijas, kā arī vispārējās un internās medicīnas jomās, īpašu uzmanību pievēršot sirds un asinsvadu sistēmai un kardioloģijai. Viņa darbs ir plaši atzīts un pagodināts, jo īpaši 2023. un 2024. gadā tika nosaukts par ļoti citētu pētnieku kategorijā Cross-Field, atspoguļojot viņa pētījumu būtisko ietekmi un ietekmi uz plašāku zinātnieku aprindu.
Dr. Gārvija pētniecības intereses un zināšanas attiecas uz dažādiem vielmaiņas slimību un to pārvaldības aspektiem. Viņš ir aktīvi iesaistījies metabolisma, aptaukošanās un ar tiem saistīto komplikāciju izpētē, lai atklātu jaunas terapeitiskās stratēģijas un uzlabotu pacientu rezultātus. Viņa darbs ietver fundamentālos zinātniskos pētījumus, klīniskos pētījumus un translācijas pētījumus, mazinot plaisu starp laboratorijas atklājumiem un reālās pasaules medicīnas lietojumiem. Ar saviem plašajiem pētījumiem Dr. Gārvijs ir veicinājis dziļāku izpratni par vielmaiņas traucējumu pamatā esošajiem mehānismiem un palīdzējis veidot klīniskās vadlīnijas un ārstēšanas protokolus endokrinoloģijas un metabolisma jomā. Dr. Viljams T. Gārvijs ir minēts atsaucē uz atsauci [4 ].
