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1kits (10 frascos)
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▎ Estrutura Tirzepatida
Fonte: PubChem |
Sequência: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diácido-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Fórmula molecular: C 225H 348N 48O68 Peso molecular: 4813 g/mol Número CAS: 2023788-19-2 CID da PubChem: 163285897 Sinônimos: Zepbound; Mounjaro |
▎ Pesquisa sobre Tirzepatida
Qual é o histórico de pesquisa do Tirzepatid?
Tirzepatid é um medicamento polipeptídico sintético. Sua pesquisa e desenvolvimento decorrem de uma profunda compreensão das limitações dos agonistas do receptor GLP-1 existentes no tratamento do diabetes tipo 2 e da obesidade naquela época. Embora os agonistas do receptor GLP-1 tenham demonstrado excelente desempenho no controle da glicemia e na perda de peso, os cientistas descobriram que sua ativação do receptor GIP é relativamente fraca, o que limita até certo ponto a eficácia dos medicamentos. Portanto, a equipe de pesquisa e desenvolvimento estava empenhada em desenvolver um novo medicamento que pudesse ativar o GIPR e o GLP-1R simultaneamente para alcançar um controle mais abrangente e eficaz da glicemia e do controle de peso [1].
Durante o processo de pesquisa e desenvolvimento do Tirzepatid, os cientistas realizaram um grande número de pesquisas básicas e ensaios clínicos. Na fase de investigação pré-clínica, foram utilizadas experiências em animais para avaliar exaustivamente as propriedades farmacodinâmicas do Tirzepatid. Os resultados confirmaram o seu potencial no controlo da glicemia e na perda de peso, estabelecendo as bases para ensaios clínicos subsequentes. Posteriormente, o Tirzepatid entrou na fase de ensaio clínico, incluindo as fases I, II e III. A Fase I avaliou principalmente a segurança, tolerabilidade e propriedades farmacocinéticas do medicamento, e os resultados mostraram boa segurança e tolerabilidade. A Fase II explorou ainda mais a eficácia e segurança de diferentes doses em pacientes com diabetes tipo 2, determinando preliminarmente o intervalo de dose eficaz. Os principais ensaios clínicos de fase III, como a série de estudos SURPASS, envolveram um grande número de pacientes com diabetes tipo 2. Os resultados mostraram que o Tirzepatid foi significativamente superior aos agonistas dos receptores GLP-1 existentes, como o Semaglutid, na redução da glicemia e do peso, fornecendo fortes evidências para a aplicação de marketing [1].
A tirzepatida é um polipeptídeo composto por 39 aminoácidos, e sua estrutura foi modificada para melhorar sua estabilidade e farmacodinâmica. O seu desenho estrutural único permite integrar os efeitos de duas incretinas, GIP e GLP-1, numa única molécula, activando os receptores hormonais envolvidos no controlo da glicemia através de um mecanismo duplo. Especificamente, por um lado, atua no pâncreas para promover a secreção de insulina e inibir a liberação de glucagon para reduzir a glicemia; por outro lado, atua no sistema nervoso central, retardando o esvaziamento gástrico, aumentando a saciedade, reduzindo o apetite e a ingestão alimentar e conseguindo o controle do peso. Este mecanismo duplo dá ao Tirzepatid vantagens únicas no tratamento da diabetes tipo 2 e da obesidade, proporcionando aos pacientes uma opção de tratamento mais abrangente [1].
Qual é o mecanismo de ação do Tirzepatide?
Tirzepatid reduz a glicose no sangue através dos seguintes mecanismos múltiplos:
Ativação dos receptores GLP-1: Tirzepatid liga-se aos receptores GLP-1 nas células beta pancreáticas, imitando a ação do GLP-1 natural. O GLP-1 é um hormônio produzido pelo intestino que é crucial para manter a homeostase da glicose. Pode promover a síntese, secreção e detecção de glicose de insulina, e reduzir a secreção de glucagon para promover saciedade e suprimir o apetite. Em pacientes com diabetes tipo 2, a secreção insuficiente de insulina ou a redução da sensibilidade celular à insulina levam ao aumento da glicemia. Tirzepatid aumenta a secreção de insulina ativando os receptores GLP-1, melhorando o controle da glicemia. Ao mesmo tempo, a ativação dos receptores GLP-1 também pode inibir a liberação de glucagon, reduzindo ainda mais as fontes de glicose no sangue e contribuindo para o controle da glicemia [2].
Ativação dos receptores GIP: A tirzepatida atua nos receptores GIP e sua ativação pode aumentar a sensibilidade e secreção da insulina. Os receptores GIP estão presentes principalmente em tecidos como as células beta pancreáticas. Após a ativação, através da transdução da via de sinal intracelular, a secreção de insulina aumenta e a capacidade de resposta da célula à insulina é aumentada, reduzindo a glicemia de forma mais eficaz [2] . Este efeito agonista do receptor duplo torna o Tirzepatid mais eficaz do que os agonistas do receptor único de GLP-1 na promoção da secreção de insulina e na inibição da liberação de glucagon [2].
Retardo do esvaziamento gástrico e aumento da saciedade: Tirzepatid pode retardar o esvaziamento gástrico, prolongando o tempo de permanência dos alimentos no estômago, diminuindo a taxa de absorção de nutrientes e prevenindo um aumento acentuado da glicemia pós-prandial. O seu efeito no esvaziamento gástrico é comparável ao dos agonistas do receptor GLP-1. Ao mesmo tempo, atua no sistema nervoso central, aumentando a saciedade, reduzindo o apetite e a ingestão alimentar, o que é especialmente indicado para o problema da obesidade frequentemente acompanhado por pacientes com diabetes tipo 2, ajudando a melhorar a resistência à insulina e o estado metabólico geral [2].
Melhorar a sensibilidade à insulina e o metabolismo lipídico: Tirzepatid pode aumentar o nível de adiponectina, uma adipocitocina relacionada à sensibilidade à insulina, ajudando a melhorar a sensibilidade à insulina, permitindo que as células absorvam e utilizem a glicose de forma mais eficaz e reduzindo a glicose no sangue (Anônimo, 2023). Além disso, também pode melhorar o perfil lipídico, tendo potencial efeito protetor na saúde cardiovascular. Foi comprovado que é capaz de melhorar a pressão arterial, reduzir o colesterol LDL e os triglicerídeos [3].
Fonte: PubMed [5]
Quais são os estudos relacionados?
Eficácia no controle de peso em pacientes com obesidade e diabetes tipo 2
Numerosos estudos clínicos confirmaram que Tirzepatid tem um efeito significativo na perda de peso. No estudo “SURMOUNT-2”, este ensaio de fase 3, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo foi conduzido em sete países. Adultos (idade ≥ 18 anos) com IMC de 27 kg/m² ou superior e HbA₁c de 7 - 10% foram inscritos e designados aleatoriamente para receber injeção subcutânea uma vez por semana de Tirzepatid (10 mg ou 15 mg) ou placebo por 72 semanas. Os resultados mostraram que na semana 72, a percentagem de perda de peso nos grupos de Tirzepatid 10 mg e 15 mg foi de -12,8% e -14,7%, respectivamente, em comparação com -3,2% no grupo placebo. As diferenças estimadas no tratamento de Tirzepatid 10 mg e 15 mg em comparação com o placebo foram de -9,6 pontos percentuais e -11,6 pontos percentuais, respetivamente, que foram estatisticamente significativas (p < 0,0001). Além disso, mais pacientes que receberam tratamento com Tirzepatid atingiram o limiar de perda de peso de 5% ou mais (79 - 83% vs 32%) (Garvey WT, 2023). Neste estudo, o peso basal médio foi de 100,7 kg, o IMC foi de 36,1 kg/m² e a HbA₁c foi de 8,02%. Após 72 semanas de tratamento, o Tirzepatid não apenas reduziu significativamente o peso corporal, mas também teve um efeito positivo no controle da glicemia [4].
Melhoria da neuropatia diabética
Estudos apontaram que os GLP1-RAs podem reduzir o risco de demência em pacientes com diabetes tipo 2, melhorando a memória, o aprendizado e superando o comprometimento cognitivo. Como um GIP-RA/GLP-1RA duplo, na linha celular de neuroblastoma (SHSY5Y), a pesquisa descobriu que Tirzepatid tem um impacto nos marcadores de crescimento neuronal (CREB e BDNF), apoptose (razão BAX/Bcl2), diferenciação (pAkt, MAP2, GAP43 e AGBL4) e resistência à insulina (GLUT1, GLUT4, GLUT3 e SORBS1). Os resultados enfatizam o papel do Tirzepatid na ativação da via pAkt/CREB/BDNF e das cascatas de sinalização a jusante e na sua eficácia neuroprotetora, indicando que pode neutralizar os efeitos associados à hiperglicemia e à resistência à insulina a nível neuronal. Portanto, Tirzepatid pode melhorar a neurodegeneração causada pela hiperglicemia e superar a resistência neuronal à insulina, fornecendo novos insights sobre a melhoria da neuropatia relacionada ao diabetes [5].
Progresso da pesquisa no tratamento do diabetes tipo 2
Como um novo tipo de medicamento hipoglicemiante, o Tirzepatid tornou-se o primeiro agonista duplo GIP/GLP-1R aprovado para o tratamento do diabetes nos Estados Unidos. Uma série de ensaios clínicos em grande escala confirmaram seus efeitos significativos na redução da glicose no sangue e na perda de peso, além de ter potencial na proteção cardiovascular. O conceito de peptídeos sintéticos abriu muitas possibilidades desconhecidas para o Tirzepatid. Ensaios em andamento (NCT04166773) e evidências sugerem que é um medicamento promissor nas áreas de doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), renal e neuroproteção [6] (Ma Z, 2023).
Impacto a longo prazo do Tirzepatid na saúde cardiovascular
Tirzepatid pode reduzir o risco de doenças cardiovasculares, promovendo a perda de peso. Um estudo examinou o impacto do Tirzepatid na obesidade e nos eventos de doenças cardiovasculares em adultos americanos [7] . O estudo descobriu que entre os adultos americanos elegíveis para o tratamento com Tirzepatid, após o tratamento com 15 mg de Tirzepatid, cerca de 70,6% e 56,7% dos adultos perderam ≥ 15% e ≥ 20% do seu peso corporal, respetivamente, o que significa uma redução de 58,8% no número de pessoas obesas. Entre aqueles sem doença cardiovascular, o risco estimado de doença cardiovascular em 10 anos diminuiu de 10,1% “antes do tratamento” para 7,7% “após o tratamento”, com uma redução do risco absoluto de 2,4% e uma redução do risco relativo de 23,6%, prevenindo 2 milhões de eventos de doenças cardiovasculares.
Concluindo, Tirzepatid é um novo tipo de agonista duplo dos receptores GIP e GLP-1, que é de grande importância no tratamento do diabetes tipo 2 e da obesidade. Pode promover de forma mais eficaz a secreção de insulina, inibir a secreção de glucagon, regular com precisão a glicose no sangue, reduzir o risco de complicações, melhorar a função das células beta pancreáticas, retardar a progressão do diabetes e ter um efeito cardioprotetor. No tratamento da obesidade, pode efetivamente reduzir a ingestão de alimentos, diminuir o apetite, aumentar a saciedade, ajudar pacientes obesos a perder peso e reduzir o risco de complicações relacionadas à obesidade. Também pode melhorar a resistência à insulina e o metabolismo lipídico. Além disso, apresenta potencial no tratamento de doenças metabólicas anormais relacionadas, como esteato-hepatite não alcoólica, síndrome da apneia do sono e insuficiência cardíaca, podendo melhorar simultaneamente vários indicadores metabólicos, proporcionando um plano de tratamento mais abrangente. Seu método de injeção uma vez por semana é conveniente de usar e pode melhorar a adesão ao tratamento dos pacientes. Ao controlar eficazmente a glicemia e o peso e reduzir o risco de complicações, pode melhorar significativamente a condição física dos pacientes, melhorar a sua capacidade de actividade diária e qualidade de vida, aumentar a sua confiança no controlo da doença, reduzir a sua carga psicológica e melhorar a sua adaptabilidade social.
Sobre o autor
Os materiais acima mencionados são todos pesquisados, editados e compilados pela Cocer Peptides.
Autor de Revista Científica
William T. Garvey é um ilustre estudioso e pesquisador afiliado a diversas instituições de prestígio, incluindo a Universidade do Alabama em Birmingham, a Universidade de Aston e o Centro Médico de Assuntos de Veteranos de Birmingham. Sua formação acadêmica e experiência profissional abrangem uma ampla gama de disciplinas nas áreas médica e científica. Dr. Garvey fez contribuições significativas nas áreas de endocrinologia e metabolismo, nutrição e dietética, bioquímica e biologia molecular, bem como medicina geral e interna, com foco particular no sistema cardiovascular e cardiologia. O seu trabalho foi amplamente reconhecido e homenageado, nomeadamente sendo nomeado Investigador Altamente Citado na categoria Cross-Field em 2023 e 2024, refletindo o impacto substancial e a influência da sua investigação na comunidade científica mais ampla.
Os interesses de pesquisa e experiência do Dr. Garvey se estendem a vários aspectos das doenças metabólicas e seu manejo. Ele tem estado ativamente envolvido no estudo do diabetes mellitus, da obesidade e das complicações associadas, com o objetivo de descobrir novas estratégias terapêuticas e melhorar os resultados dos pacientes. Seu trabalho abrange pesquisa científica básica, ensaios clínicos e estudos translacionais, preenchendo a lacuna entre as descobertas laboratoriais e as aplicações médicas do mundo real. Através de sua extensa pesquisa, o Dr. Garvey contribuiu para uma compreensão mais profunda dos mecanismos subjacentes dos distúrbios metabólicos e ajudou a moldar diretrizes clínicas e protocolos de tratamento no campo da endocrinologia e do metabolismo. Dr. William T. Garvey está listado na referência da citação [4 ].
