Тирзепатид 10 мг

▎ Тирзепатидын бүтэц

Эх сурвалж: PubChem

Дараалал: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Молекулын томъёо: C 225H 348N 48O68 Молекулын жин: 4813 г/моль CAS дугаар: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Ижил нэр: Zepbound; Мунжаро

▎ Тирзепатидын судалгаа

Тирзепатидын судалгааны үндэс нь юу вэ?

Тирзепатид бол синтетик полипептид эм юм. Түүний судалгаа, хөгжүүлэлт нь тухайн үеийн 2-р хэлбэрийн чихрийн шижин, таргалалтын эмчилгээнд одоо байгаа GLP-1 рецепторын агонистуудын хязгаарлалтын талаар гүнзгий ойлголттой байснаас үүдэлтэй. Хэдийгээр GLP-1 рецепторын агонистууд цусан дахь сахарын хэмжээг хянах, жингээ хасахад маш сайн үзүүлэлттэй байсан ч эрдэмтэд GIP рецепторыг идэвхжүүлэх нь харьцангуй сул байгааг олж мэдсэн бөгөөд энэ нь эмийн үр нөлөөг тодорхой хэмжээгээр хязгаарладаг. Тиймээс судалгаа, хөгжүүлэлтийн баг нь цусан дахь сахарын хэмжээг илүү цогц, үр дүнтэй хянах, жингийн менежментэд хүрэхийн тулд GIPR болон GLP-1R-ийг нэгэн зэрэг идэвхжүүлж чадах шинэ эмийг бүтээхээр зорьсон ^[1].

Тирзепатидын судалгаа, хөгжлийн явцад эрдэмтэд олон тооны суурь судалгаа, эмнэлзүйн туршилтуудыг явуулсан. Эмнэлзүйн өмнөх судалгааны үе шатанд Тирзепатидын фармакодинамик шинж чанарыг нарийвчлан үнэлэхийн тулд амьтдын туршилтыг ашигласан. Үр дүн нь цусан дахь сахарын хэмжээг хянах, жингээ хасах чадвартай болохыг баталж, дараагийн эмнэлзүйн туршилтуудын үндэс суурийг тавьсан юм. Дараа нь Тирзепатид I, II, III үе шатуудыг багтаасан эмнэлзүйн туршилтын шатанд орсон. I үе шат нь эмийн аюулгүй байдал, тэсвэрлэх чадвар, фармакокинетик шинж чанарыг голчлон үнэлж, үр дүн нь сайн аюулгүй байдал, тэсвэрлэх чадварыг харуулсан. II үе шат нь 2-р хэлбэрийн чихрийн шижинтэй өвчтөнд янз бүрийн тунгийн үр нөлөө, аюулгүй байдлыг судалж, үр дүнтэй тунгийн хүрээг урьдчилан тодорхойлсон. SURPASS цуврал судалгаа гэх мэт III үе шатны клиник туршилтуудад 2-р хэлбэрийн чихрийн шижинтэй олон тооны өвчтөнүүд хамрагдсан. Үр дүн нь Тирзепатид нь одоо байгаа GLP-1 рецепторын агонистуудаас, тухайлбал, семаглютидээс цусан дахь сахарын хэмжээ, жинг бууруулахад ихээхэн давуу болохыг харуулж, маркетингийн хэрэглээнд хүчтэй нотлох баримт болж өгдөг ^[1].

Тирзепатид нь 39 амин хүчлээс тогтсон полипептид бөгөөд тогтвортой байдал, фармакодинамикыг сайжруулах үүднээс бүтцийг нь өөрчилсөн. Түүний өвөрмөц бүтцийн загвар нь GIP ба GLP-1 гэсэн хоёр инкретинийн нөлөөг нэг молекулд нэгтгэж, цусан дахь глюкозын хяналтанд оролцдог дааврын рецепторуудыг давхар механизмаар идэвхжүүлдэг. Тодруулбал, нэг талаас инсулины шүүрлийг дэмжих нойр булчирхайд үйлчилж, цусан дахь глюкозыг бууруулах глюкагон ялгаралтыг саатуулдаг; нөгөө талаас төв мэдрэлийн системд үйлчилж, ходоодны хоосолтыг удаашруулж, цатгалыг нэмэгдүүлж, хоолны дуршил, хоол хүнсний хэрэглээг бууруулж, жингээ зохицуулдаг. Энэхүү хос механизм нь Тирзепатид 2-р хэлбэрийн чихрийн шижин, таргалалтын эмчилгээнд онцгой давуу талыг өгч, өвчтөнд илүү цогц эмчилгээний сонголтоор хангадаг ^[1].

Тирзепатидын үйл ажиллагааны механизм юу вэ?

Тирзепатид нь цусан дахь сахарын хэмжээг дараах олон механизмаар бууруулдаг.

GLP-1 рецепторыг идэвхжүүлэх: Тирзепатид нь нойр булчирхайн бета эсийн GLP-1 рецепторуудтай холбогдож, байгалийн GLP-1-ийн үйлдлийг дуурайдаг. GLP-1 нь гэдэснээс ялгардаг даавар бөгөөд глюкозын гомеостазыг хадгалахад чухал үүрэгтэй. Энэ нь инсулины нийлэгжилт, шүүрэл, глюкозын мэдрэмжийг сайжруулж, ханасан байдлыг дэмжиж, хоолны дуршлыг дарах зорилгоор глюкагоны шүүрлийг бууруулдаг. 2-р хэлбэрийн чихрийн шижинтэй өвчтөнд инсулины шүүрэл хангалтгүй эсвэл эсийн инсулинд мэдрэмтгий чанар буурах нь цусан дахь глюкозын хэмжээ ихсэхэд хүргэдэг. Тирзепатид нь GLP-1 рецепторыг идэвхжүүлж, цусан дахь глюкозын хяналтыг сайжруулснаар инсулины шүүрлийг нэмэгдүүлдэг. Үүний зэрэгцээ GLP-1 рецепторыг идэвхжүүлснээр глюкагоны ялгаралтыг саатуулж, цусан дахь глюкозын эх үүсвэрийг бууруулж, цусан дахь сахарын хэмжээг хянахад хувь нэмэр оруулдаг ^[2].

GIP рецепторыг идэвхжүүлэх: Тирзепатид нь GIP рецепторуудад үйлчилдэг ба түүний идэвхжүүлэлт нь инсулины мэдрэмж, шүүрлийг нэмэгдүүлдэг. GIP рецепторууд нь ихэвчлэн нойр булчирхайн бета эс зэрэг эдэд байдаг. Идэвхжүүлсний дараа эсийн доторх дохионы дамжуулалтаар инсулины шүүрэл нэмэгдэж, эсийн инсулинд үзүүлэх хариу урвал нэмэгдэж, цусан дахь глюкозыг илүү үр дүнтэй бууруулдаг ^[2] . Энэхүү хос рецепторын агонист нөлөө нь инсулины шүүрлийг дэмжиж, глюкагон ялгаралтыг саатуулдаг GLP-1 рецепторын нэг агонистоос Тирзепатидыг илүү үр дүнтэй болгодог ^[2].

Ходоодны хоосолтыг удаашруулж, цатгалалтыг нэмэгдүүлнэ: Тирзепатид нь ходоодны хоосолтыг удаашруулж, хоол хүнс ходоодонд байх хугацааг уртасгаж, шим тэжээлийн шимэгдэлтийг удаашруулж, идсэний дараа цусан дахь глюкозын хэмжээ огцом нэмэгдэхээс сэргийлдэг. Ходоодны хоосолтод үзүүлэх нөлөө нь GLP-1 рецепторын агонистуудтай адил юм. Үүний зэрэгцээ төв мэдрэлийн системд нөлөөлж, ханасан байдлыг нэмэгдүүлж, хоолны дуршил, хоол хүнсний хэрэглээг бууруулж, 2-р хэлбэрийн чихрийн шижинтэй өвчтөнүүд дагалддаг таргалалтын асуудалд илүү тохиромжтой бөгөөд инсулины эсэргүүцэл, бодисын солилцооны ерөнхий байдлыг сайжруулахад тусалдаг ^[2].

Инсулины мэдрэмж ба липидийн солилцоог сайжруулах: Тирзепатид нь инсулины мэдрэмжтэй холбоотой адипоцитокины адипонектиний түвшинг нэмэгдүүлж, инсулины мэдрэмжийг сайжруулж, эсүүд глюкозыг илүү үр дүнтэй шингээж, хэрэглэх, цусан дахь глюкозыг бууруулахад тусалдаг (Anonymous, 2023). Нэмж дурдахад энэ нь липидийн профайлыг сайжруулж, зүрх судасны эрүүл мэндэд хамгаалах нөлөө үзүүлдэг. Энэ нь цусны даралтыг сайжруулж, LDL холестрин, триглицеридийг бууруулах чадвартай болох нь батлагдсан ^[3].

Эх сурвалж: PubMed ^[5]

Холбогдох судалгаанууд юу вэ?

Таргалалт, 2-р хэлбэрийн чихрийн шижинтэй өвчтөнүүдийн жингийн менежментийн үр нөлөө

Олон тооны эмнэлзүйн судалгаагаар Тирзепатид нь жин хасахад ихээхэн нөлөө үзүүлдэг болохыг баталсан. 'SURMOUNT-2' судалгаанд энэ 3-р үе шат, давхар сохор, санамсаргүй, плацебо хяналттай туршилтыг долоон оронд явуулсан. Насанд хүрэгчид (≥ 18 нас) BMI 27 кг / м⊃2; эсвэл түүнээс дээш, HbA₁c 7-10% -ийг бүртгэж, санамсаргүй байдлаар 72 долоо хоногийн турш тирзепатидын арьсан доорх тарилга (10 мг эсвэл 15 мг) эсвэл плацебо авахаар томилсон. Үр дүн нь 72 дахь долоо хоногт Тирзепатидын 10 мг ба 15 мг бүлгийн жингийн алдагдал -12.8% ба -14.7% байсан бол плацебо бүлгийн -3.2% байсан. Тирзепатидын 10 мг ба 15 мг-ийн эмчилгээний тооцоолсон ялгаа нь плацеботой харьцуулахад -9.6 хувь ба -11.6 хувь байсан бөгөөд энэ нь статистикийн хувьд чухал ач холбогдолтой байв (p <0.0001). Нэмж дурдахад, Тирзепатидын эмчилгээ хийлгэж байсан олон өвчтөн жин хасах 5% ба түүнээс дээш (79-83% -ийн эсрэг 32%) (Garvey WT, 2023) босгонд хүрсэн байна. Энэ судалгаагаар дундаж суурь жин 100.7 кг, BMI 36.1 кг/м⊃2;, HbA₁c 8.02% байна. 72 долоо хоногийн эмчилгээний дараа Тирзепатид биеийн жинг мэдэгдэхүйц бууруулаад зогсохгүй цусан дахь глюкозын хяналтанд эерэг нөлөө үзүүлсэн ^[4].

Чихрийн шижингийн мэдрэлийн эмгэгийг сайжруулах

Судалгаанаас үзэхэд GLP1-RAs нь 2-р хэлбэрийн чихрийн шижинтэй өвчтөнд ой санамж, суралцах чадварыг сайжруулж, танин мэдэхүйн сулралыг даван туулах замаар сэтгэцийн хомсдол үүсэх эрсдлийг бууруулж чадна. Хос GIP-RA/GLP-1RA болох нейробластома эсийн шугамд (SHSY5Y) Тирзепатид нь мэдрэлийн эсийн өсөлт (CREB ба BDNF), апоптоз (BAX/Bcl2 харьцаа), ялгах (pAkt, MAP2, GAP43, болон инсулины эсэргүүцэл (AGBLGTLU4) болон GBLGTLU1, GBLGLUT1, GIP-RA/GLP-1RA) зэрэгт нөлөөлдөг болохыг судалгаагаар тогтоожээ. SORBS1). Үр дүн нь Тирзепатидын pAkt/CREB/BDNF зам болон доод урсгалын дохионы каскадыг идэвхжүүлэх үүрэг, түүний мэдрэлийн хамгаалалтын үр нөлөөг онцолж байгаа нь нейроны түвшинд гипергликеми болон инсулины эсэргүүцэлтэй холбоотой үр нөлөөг эсэргүүцэж чадна гэдгийг харуулж байна. Тиймээс Тирзепатид нь гипергликемийн улмаас үүссэн мэдрэлийн доройтлыг сайжруулж, мэдрэлийн эсийн инсулины эсэргүүцлийг даван туулж, чихрийн шижинтэй холбоотой мэдрэлийн эмгэгийг сайжруулах шинэ ойлголтыг өгдөг ^[5].

2-р хэлбэрийн чихрийн шижин өвчнийг эмчлэх судалгааны ахиц дэвшил

Гипогликемийн шинэ төрлийн эмийн хувьд Тирзепатид нь АНУ-д чихрийн шижин өвчнийг эмчлэхэд зөвшөөрөгдсөн анхны хос GIP/GLP-1R агонист болжээ. Цусан дахь глюкозыг мэдэгдэхүйц бууруулж, жингээ хасаж, зүрх судасны тогтолцоог хамгаалах чадвартай болохыг хэд хэдэн том хэмжээний эмнэлзүйн туршилтаар баталсан. Синтетик пептидийн тухай ойлголт нь Тирзепатидын хувьд үл мэдэгдэх олон боломжийг нээж өгсөн. Үргэлжилж буй туршилтууд (NCT04166773) ба нотлох баримтууд нь элэгний согтууруулах ундааны бус өөхний өвчин (NAFLD), бөөр болон мэдрэлийн хамгаалалтын салбарт ирээдүйтэй эм болохыг харуулж байна ^[6] (Ma Z, 2023).

Тирзепатидын зүрх судасны эрүүл мэндэд үзүүлэх урт хугацааны нөлөө

Тирзепатид нь жингээ хасах замаар зүрх судасны өвчний эрсдлийг бууруулдаг. Америкийн насанд хүрэгчдийн таргалалт, зүрх судасны өвчинд Тирзепатидын нөлөөг судалсан судалгаа ^[7] . Судалгаанаас үзэхэд тирзепатидын эмчилгээнд хамрагдах боломжтой Америкийн насанд хүрэгчдийн дунд 15 мг тирзепатид хэрэглэсний дараа насанд хүрэгчдийн ойролцоогоор 70.6% ба 56.7% нь биеийн жингийн ≥ 15% ба ≥ 20% -ийг хассан нь таргалалттай хүмүүсийн тоо 58.8% буурсан гэсэн үг юм. Зүрх судасны өвчнөөр өвчлөхгүй хүмүүсийн дунд 10 жилийн хугацаанд зүрх судасны өвчнөөр өвчлөх эрсдэл 10.1%-иас 'эмчилгээний дараа' 7.7%-иар буурч, үнэмлэхүй эрсдэл 2.4%-иар, харьцангуй эрсдэл 23.6%-иар буурч, 2 сая зүрх судасны өвчлөлөөс урьдчилан сэргийлсэн байна.

Эцэст нь хэлэхэд, Тирзепатид нь 2-р хэлбэрийн чихрийн шижин, таргалалтын эмчилгээнд маш чухал ач холбогдолтой GIP ба GLP-1 рецепторуудын хос агонистын шинэ төрөл юм. Энэ нь инсулины шүүрлийг илүү үр дүнтэй дэмжиж, глюкагоны шүүрлийг дарангуйлж, цусан дахь сахарын хэмжээг нарийн зохицуулж, хүндрэлийн эрсдлийг бууруулж, нойр булчирхайн бета эсийн үйл ажиллагааг сайжруулж, чихрийн шижин өвчний явцыг удаашруулж, зүрхийг хамгаалах үйлчилгээтэй. Таргалалтын эмчилгээнд энэ нь хоолны хэрэглээг үр дүнтэй бууруулж, хоолны дуршил бууруулж, цатгалыг нэмэгдүүлж, таргалалттай өвчтөнүүдэд жингээ хасахад тусалдаг ба таргалалттай холбоотой хүндрэлийн эрсдлийг бууруулдаг. Энэ нь инсулины эсэргүүцэл, липидийн солилцоог сайжруулдаг. Нэмж дурдахад, энэ нь согтууруулах ундааны бус стеатогепатит, нойрны апноэ синдром, зүрхний дутагдал зэрэг бодисын солилцооны эмгэгийн эмгэгийг эмчлэх боломжтой бөгөөд бодисын солилцооны олон үзүүлэлтийг нэгэн зэрэг сайжруулж, илүү цогц эмчилгээний төлөвлөгөө гаргах боломжтой. Долоо хоногт нэг удаа тарилгын арга нь хэрэглэхэд тохиромжтой бөгөөд өвчтөний эмчилгээг дагаж мөрдөх чадварыг сайжруулдаг. Цусан дахь сахарын хэмжээ, жинг үр дүнтэй хянаж, хүндрэл гарах эрсдэлийг бууруулснаар өвчтөний биеийн байдлыг эрс сайжруулж, өдөр тутмын хөдөлгөөний чадвар, амьдралын чанарыг сайжруулж, өвчний хяналтанд итгэх итгэлийг нэмэгдүүлж, сэтгэл зүйн ачааллыг бууруулж, нийгэмд дасан зохицох чадварыг дээшлүүлнэ.

Зохиогчийн тухай

Дээр дурдсан материалыг Cocer Peptides компани судалж, засварлаж, эмхэтгэсэн.

Шинжлэх ухааны сэтгүүлийн зохиолч

Доктор Уильям Т.Гарви нь Бирмингемийн Алабамагийн их сургууль, Астоны их сургууль, Бирмингемийн ахмад дайчдын эрүүл мэндийн төв зэрэг олон нэр хүндтэй байгууллагуудтай хамтран ажилладаг нэр хүндтэй эрдэмтэн, судлаач юм. Түүний эрдмийн мэдлэг, мэргэжлийн туршлага нь анагаах ухаан, шинжлэх ухааны салбарт өргөн хүрээний салбаруудыг хамардаг. Доктор Гарвей дотоод шүүрлийн болон бодисын солилцоо, хоол тэжээл ба хоолны дэглэм, биохими ба молекул биологи, түүнчлэн ерөнхий болон дотоод анагаах ухааны салбарт ихээхэн хувь нэмэр оруулсан бөгөөд зүрх судасны систем, зүрх судлалд онцгой анхаарал хандуулдаг. Түүний ажлыг өргөнөөр хүлээн зөвшөөрч, өргөмжилж, 2023, 2024 онуудад “Cross Field” ангилалд Өндөр иш татсан судлаачаар шалгарсан нь түүний судалгааны ажлын өргөн хүрээний шинжлэх ухааны нийгэмлэгт үзүүлж буй нөлөөлөл, нөлөөллийг харуулсан юм.

Доктор Гарвейгийн судалгааны сонирхол, туршлага нь бодисын солилцооны өвчин, тэдгээрийн менежментийн янз бүрийн асуудлуудыг хамардаг. Тэрээр чихрийн шижин, таргалалт, түүнтэй холбоотой хүндрэлүүдийг судлахад идэвхтэй оролцож, эмчилгээний шинэ стратегийг олж илрүүлэх, өвчтөний үр дүнг сайжруулах зорилготой юм. Түүний ажил нь шинжлэх ухааны суурь судалгаа, эмнэлзүйн туршилт, орчуулгын судалгааг багтаасан бөгөөд лабораторийн үр дүн болон эмнэлгийн бодит хэрэглээ хоорондын зөрүүг холбодог. Доктор Гарвей өргөн хүрээтэй судалгааныхаа үр дүнд бодисын солилцооны эмгэгийн үндсэн механизмыг илүү гүнзгий ойлгоход хувь нэмрээ оруулж, дотоод шүүрлийн болон бодисын солилцооны чиглэлээр эмнэлзүйн удирдамж, эмчилгээний протоколыг боловсруулахад тусалсан. Доктор Уильям Т.Гарвейг ишлэл ^[4 ] хэсэгт оруулсан болно.

▎ Холбогдох ишлэлүүд

[1] Nowak M, Nowak W, Grzeszczak W. Tirzepatid - хос GIP/GLP-1 рецептор агонист - 2-р хэлбэрийн чихрийн шижин [J]-ийн эмчилгээнд бодисын солилцооны үйл ажиллагаа бүхий шинэ чихрийн шижингийн эсрэг эм. Endokrynologia Polska, 2022,73(4):745-755.DOI:10.5603/EP.a2022.0029.

[2] Нэргүй. Тирзепатид: 2-р хэлбэрийн чихрийн шижин өвчнийг эмчлэх хос глюкозоос хамааралтай инсулинотроп полипептид ба глюкагон төст пептид-1 агонист: Эрратум.[J]. American Journal of Therapeutics, 2023,30(3):e311.DOI:10.1097/MJT.000000000001634.

[3] Форзано I, Varzideh F, Avvisato R, et al. Тирзепатид: Системчилсэн шинэчлэлт[J]. Молекулын шинжлэх ухааны олон улсын сэтгүүл, 2022,23(23).DOI:10.3390/ijms232314631.

[4] Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM, et al. Тирзепатидыг долоо хоногт нэг удаа 2-р хэлбэрийн чихрийн шижинтэй хүмүүсийн таргалалтын эмчилгээнд (SURMOUNT-2): давхар сохор, санамсаргүй, олон төвт, плацебо хяналттай, 3-р үе шатны туршилт[J]. Lancet, 2023,402(10402):613-626.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01200-X.

[5] Fontanella RA, Ghosh P, Pesapane A, et al. Тирзепатид нь олон молекулын замаар мэдрэлийн доройтлоос сэргийлдэг[J]. Орчуулгын анагаах ухааны сэтгүүл, 2024,22(1).DOI:10.1186/s12967-024-04927-z.

[6] Ма З, Жин К, Юэ М, нар. 2-р хэлбэрийн чихрийн шижин өвчний мандаж буй од болох GIP/GLP-1 рецептор коагонист Тирзепатидын судалгааны ахиц дэвшил. Чихрийн шижингийн судалгааны сэтгүүл, 2023,2023.DOI:10.1155/2023/5891532.

[7] Wong ND, Karthikeyan H, Fan W. АНУ-ын хүн амын эрх ба Тирзепатидын эмчилгээний таргалалтын тархалт ба зүрх судасны өвчний үйл явдалд үзүүлэх нөлөөлөл[J]. Зүрх судасны эм ба эмчилгээ, 2024.DOI:10.1007/s10557-024-07583-z.

ЭНЭ Вэб сайтад тавигдсан БҮХ НИЙТЛЭЛ, БҮТЭЭГДЭХҮҮНИЙН МЭДЭЭЛЭЛ ЗӨВХӨН МЭДЭЭЛЭЛ ТҮГЭЭХ, БОЛОВСРУУЛАХ ЗОРИЛГООР БАЙНА.  

Энэ вэб сайтад байгаа бүтээгдэхүүнүүд нь зөвхөн in vitro судалгаанд зориулагдсан болно. In vitro судалгаа (Латин: *шилэн дотор*, шилэн аяганд гэсэн утгатай) хүний ​​биеийн гаднах судалгааг хийдэг. Эдгээр бүтээгдэхүүн нь эмийн бүтээгдэхүүн биш, АНУ-ын Хүнс, Эмийн Захиргаа (FDA)-аас зөвшөөрөл аваагүй бөгөөд аливаа эрүүл мэндийн байдал, өвчин, эмгэгээс урьдчилан сэргийлэх, эмчлэх, эмчлэхэд ашиглах ёсгүй. Эдгээр бүтээгдэхүүнийг хүн, амьтны биед ямар ч хэлбэрээр нэвтрүүлэхийг хуулиар хатуу хориглоно.