|
1 комплект (10 флакон)
| Саны: | |
|---|---|
▎ Тирцепатид структурасы
Булак: PubChem |
Ырааттуулук: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Молекулярдык формула: C 225H 348N 48O68 Молекулярдык Салмагы: 4813 г/моль CAS номери: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Синонимдер: Zepbound; Мунжаро |
▎ Тирзепатид изилдөөсү
Tirzepatid изилдөө фон кандай?
Tirzepatid синтетикалык полипептиддик дары болуп саналат. Анын изилдөөлөрү жана иштеп чыгуулары ошол кездеги 2-типтеги метаболизмди жана семирүүнү дарылоодо болгон GLP-1 рецептордук агонисттеринин чектөөлөрүн терең түшүнүүдөн келип чыгат. GLP-1 рецепторунун агонисттери кандагы глюкозаны көзөмөлдөөдө жана арыктоодо эң сонун көрсөткүчтөрдү көрсөтсө да, илимпоздор алардын GIP рецепторунун активдешүүсү салыштырмалуу начар экенин аныкташкан, бул белгилүү бир деңгээлде дарылардын эффективдүүлүгүн чектейт. Ошондуктан, изилдөө жана иштеп чыгуу тобу кандагы глюкозаны комплекстүү жана эффективдүү башкарууга жана салмакты башкарууга жетишүү үчүн бир эле учурда GIPR жана GLP-1Rди активдештире турган жаңы препаратты иштеп чыгууга милдеттенген [1].
Тирзепатидди изилдөө жана өнүктүрүү процессинде окумуштуулар көп сандагы фундаменталдык изилдөөлөрдү жана клиникалык сыноолорду жүргүзүштү. Клиникага чейинки изилдөө стадиясында, жаныбарлардын эксперименттери кылдат Tirzepatid фармакодинамикалык касиеттерин баалоо үчүн колдонулган. Натыйжалар анын кандагы глюкозаны көзөмөлдөө жана арыктоо боюнча потенциалын тастыктап, кийинки клиникалык сыноолорго негиз түздү. Андан кийин, Tirzepatid I, II жана III этаптарын камтыган клиникалык сыноо этабына кирди. I этап негизинен дары-дармектин коопсуздугуна, чыдамдуулугуна жана фармакокинетикалык касиеттерине баа берилип, натыйжалар жакшы коопсуздукту жана сабырдуулукту көрсөттү. II этап андан ары 2-типтеги метаболизми бар пациенттерде ар кандай дозалардын эффективдүүлүгүн жана коопсуздугун изилдеп, эффективдүү доза диапазонун алдын ала аныктады. Негизги этап III клиникалык сыноолор, мисалы, изилдөөлөрдүн SURPASS сериясы, 2-типтеги метаболизми бар пациенттердин көп санын камтыды. Натыйжалар Тирзепатид кандагы глюкозаны жана салмакты төмөндөтүүдө Semaglutid сыяктуу учурдагы GLP-1 рецепторлорунун агонисттеринен бир топ жогору экенин көрсөттү, бул маркетингдик колдонуу үчүн күчтүү далилдерди келтирди [1].
Тирзепатид 39 аминокислотадан турган полипептид болуп саналат жана анын структурасы туруктуулугун жана фармакодинамикасын жакшыртуу үчүн өзгөртүлгөн. Анын уникалдуу структуралык дизайны ага эки инкретиндин, GIP жана GLP-1дин таасирин кош механизм аркылуу кандагы глюкозаны көзөмөлдөөгө катышкан гормон рецепторлорун активдештирип, бир молекулага бириктирүүгө мүмкүндүк берет. Тактап айтканда, бир жагынан, ал инсулин секрециясын көмөк уйку бези иш-аракет жана кан глюкозаны төмөндөтүү үчүн глюкагон чыгарууну бөгөт коюу; экинчи жагынан, ал борбордук нерв системасына таасир этет, ашказандын бошушун кечеңдетет, токчулукту жогорулатат, табитти жана тамак-ашты азайтат жана салмакты башкарууга жетишет. Бул кош механизм Тирзепатидге 2-типтеги метаболизмди жана семирүүнү дарылоодо уникалдуу артыкчылыктарды берет, бейтаптарды комплекстүү дарылоону сунуштайт [1].
Tirzepatid таасир механизми кандай?
Tirzepatid төмөнкү бир нече механизмдер аркылуу кандагы глюкозаны төмөндөтөт:
GLP-1 рецепторлорун активдештирүү: Тирзепатид табигый GLP-1 аракетин туурап, уйку безинин бета клеткаларындагы GLP-1 рецепторлору менен байланышат. GLP-1 глюкоза гомеостазын сактоо үчүн абдан маанилүү ичеги тарабынан өндүрүлгөн гормон болуп саналат. Ал инсулин синтезин, секрецияны жана глюкозаны сезүүнү өбөлгө түзөт жана токчулукту жана табитти басуу үчүн глюкагондун секрециясын азайтат. 2-типтеги метаболизми бар пациенттерде инсулиндин жетишсиз секрециясы же инсулинге клеткалык сезгичтиктин төмөндөшү кандагы глюкозанын жогорулашына алып келет. Тирзепатид GLP-1 рецепторлорун активдештирип, кандагы глюкозаны көзөмөлдөөнү жакшыртуу аркылуу инсулин секрециясын жогорулатат. Ошол эле учурда, GLP-1 рецепторлорунун активдештирүү глюкагондун бөлүнүп чыгышына тоскоол болуп, кандагы глюкозанын булактарын андан ары азайтат жана кандагы глюкозаны көзөмөлдөөгө салым кошо алат [2].
GIP рецепторлорун активдештирүү: Тирзепатид GIP рецепторлоруна таасир этет жана анын активдешүүсү инсулиндин сезгичтигин жана секрециясын күчөтөт. GIP рецепторлору, негизинен, уйку безинин бета клеткалары сыяктуу кыртыштарда бар. Активдештирилгенден кийин, клетка ичиндеги сигнал жолу аркылуу инсулин секрециясы көбөйүп, клетканын инсулинге реакциясы жогорулап, кандагы глюкозаны натыйжалуураак азайтат [2] . Бул кош рецептордук агонист таасири Тирзепатидди бир GLP-1 рецепторунун агонисттерине караганда инсулин секрециясын стимулдаштырууда жана глюкагондун бөлүнүп чыгуусун токтотууда натыйжалуураак кылат [2].
Ашказандын бошушун кечеңдетүү жана токчулукту жогорулатуу: Тирзепатид ашказандын бошушун кечеңдетет, ашказандагы тамактын болуу убактысын узартат, аш болумдуу заттардын сиңирүү ылдамдыгын жайлатат жана тамактан кийин кандагы глюкозанын кескин көтөрүлүшүнө жол бербейт. Анын ашказан бошоңдогон таасири GLP-1 рецепторунун агонисттерине окшош. Ошол эле учурда, ал борбордук нерв системасына таасир этет, токчулукту жогорулатат, табитти азайтат жана тамак-ашты азайтат, бул көбүнчө 2-типтеги метаболизми бар пациенттер менен коштолгон семирүү проблемасына ылайыктуу, инсулинге каршылыкты жана жалпы зат алмашуунун абалын жакшыртууга жардам берет [2].
Инсулин сезгичтигин жана липиддердин метаболизмин жакшыртуу: Тирзепатид инсулин сезгичтигине байланыштуу адипоцитокиндин, адипонектиндин деңгээлин жогорулата алат, инсулин сезгичтигин жакшыртууга жардам берет, клеткаларга глюкозаны эффективдүү кабыл алууга жана колдонууга мүмкүндүк берет жана кандагы глюкозаны азайтат (Anonymous, 2023). Мындан тышкары, ал жүрөк-кан тамыр ден соолугуна потенциалдуу коргоочу таасирин тийгизип, липиддердин профилин жакшыртат. Ал кан басымын жакшыртат, LDL холестеролду жана триглицериддерди азайтат [3].
Булак: PubMed [5]
Тиешелүү изилдөөлөр кандай?
Семирүү жана 2-типтеги метаболизм менен ооруган бейтаптарда салмакты башкаруу боюнча эффективдүүлүк
Көптөгөн клиникалык изилдөөлөр Tirzepatid олуттуу салмак жоготуу таасири бар экенин тастыктады. 'SURMOUNT-2' изилдөөсүндө бул 3-фаза, кош сокур, рандомизацияланган, плацебо-контролдук сыноо жети өлкөдө жүргүзүлгөн. BMI 27 кг/м⊃2 болгон чоңдор (≥ 18 жашта); же андан жогору жана HbA₁c 7 - 10% катталды жана 72 жума бою Тирзепатидди (10 мг же 15 мг) же плацебону жумасына бир жолу тери астына инъекциясын алуу үчүн кокусунан дайындалды. Натыйжалар 72-жумада Тирзепатид 10 мг жана 15 мг топторунда салмак жоготуу пайызы плацебо тобунда -3,2% менен салыштырганда, тиешелүүлүгүнө жараша -12,8% жана -14,7% болгонун көрсөттү. Плацебо менен салыштырганда Тирзепатид 10 мг жана 15 мг менен эсептелген дарылоо айырмалары тиешелүүлүгүнө жараша -9,6 пайыздык пунктту жана -11,6 пайыздык пунктту түздү, алар статистикалык жактан маанилүү болгон (p <0,0001). Мындан тышкары, Тирзепатид менен дарылоону алган бейтаптар 5% же андан көп салмак жоготуу чегине жеткен (79 - 83% га каршы 32%) (Garvey WT, 2023). Бул изилдөөдө орточо баштапкы салмагы 100,7 кг, BMI 36,1 кг/м⊃2; жана HbA₁c 8,02% болгон. 72 жумалык дарылоодон кийин Тирзепатид дене салмагын бир топ эле азайтпастан, кандагы глюкозаны көзөмөлдөөгө да оң таасирин тийгизген [4].
Диабеттик нейропатияны жакшыртуу
Изилдөөлөр GLP1-RAs эстутум, үйрөнүү жана таанып-билүүнүн бузулушун жеңүү менен 2-типтеги метаболизми бар бейтаптарда акыл-эстин бузулуу коркунучун азайта аларын белгиледи. Кош GIP-RA / GLP-1RA катары, нейробластома клетка линиясында (SHSY5Y) изилдөө Тирзепатид нейрондук өсүү маркерлерине (CREB жана BDNF), апоптозго (BAX / Bcl2 катышы), дифференциацияга (pAkt, MAP2, GAP43 жана инсулинге (AGBLGTLUT4) таасир этээрин аныктады. SORBS1). Натыйжалар Тирзепатиддин pAkt/CREB/BDNF жолун жана ылдый агымдагы сигнал каскаддарын активдештирүүдөгү ролун жана анын нейропротектордук эффективдүүлүгүн баса белгилейт, бул нейрондук деңгээлдеги гипергликемия жана инсулинге каршылык менен байланышкан таасирлерге каршы тура аларын көрсөтүп турат. Демек, Тирзепатид гипергликемиядан улам келип чыккан нейродегенерацияны жакшыртат жана нейрондук инсулинге каршылыкты жеңип, метаболизмге байланыштуу нейропатиянын жакшырышына жаңы түшүнүктөрдү берет [5].
2-типтеги метаболизмди дарылоодогу изилдөө прогресси
Гипогликемиялык препараттын жаңы түрү катары Тирзепатид Кошмо Штаттарда метаболизмди дарылоо үчүн бекитилген биринчи кош GIP/GLP-1R агонист болуп калды. Бир катар масштабдуу клиникалык сыноолор анын кандагы глюкозанын олуттуу төмөндөшүнө жана салмак жоготууга таасирин тастыктады жана ал жүрөк-кан тамыр системасын коргоодо потенциалга ээ. Синтетикалык пептиддердин түшүнүгү Тирзепатид үчүн көптөгөн белгисиз мүмкүнчүлүктөрдү ачты. Өтүп жаткан сыноолор (NCT04166773) жана далилдер бул боордун алкоголсуз майлуу оорусу (NAFLD), бөйрөк жана нейропротекция тармагында келечектүү дары экенин көрсөтүп турат . [6] (Ma Z, 2023)
Тирзепатиддин жүрөк-кан тамыр ден соолугуна узак мөөнөттүү таасири
Тирзепатид арыктоого көмөктөшүү аркылуу жүрөк-кан тамыр ооруларынын рискин азайтышы мүмкүн. Изилдөө америкалык кишилердин семирүү жана жүрөк-кан тамыр оорулары боюнча Tirzepatid таасирин изилдеген [7] . Изилдөө көрсөткөндөй, Тирзепатидди дарылоого жарамдуу америкалык чоңдордун арасында 15 мг Тирзепатид менен дарылоодон кийин чоңдордун болжолдуу 70,6% жана 56,7% дене салмагынын ≥ 15% жана ≥ 20% жоготушкан, бул семиз адамдардын санынын 58,8% кыскарганын билдирет. Жүрөк-кан тамыр оорулары жок болгондордун арасында 10 жылдык жүрөк-кан тамыр ооруларынын болжолдуу коркунучу 10,1% 'дарыланганга чейин' 7,7% 'дарылоодон кийин' чейин төмөндөгөн, абсолюттук тобокелдик 2,4%га жана салыштырмалуу тобокелдик 23,6%га кыскарган, 2 миллион жүрөк-кан тамыр ооруларынын алдын алуу.
Жыйынтыктап айтканда, Тирзепатид 2 типтеги метаболизмди жана семирүүнү дарылоодо чоң мааниге ээ болгон GIP жана GLP-1 рецепторлорунун кош агонистинин жаңы түрү болуп саналат. Ал инсулин секрециясын эффективдүү өбөлгө түзөт, глюкагондун секрециясын токтотот, кандагы глюкозаны так жөнгө салат, асқынуу коркунучун азайтат, уйку безинин бета-клеткаларынын иштешин жакшыртат, метаболизмдин жүрүшүн кечеңдетет жана кардиопротектордук таасирге ээ. Семирүүнү дарылоодо ал тамак-ашты натыйжалуу азайтат, табитти азайтат, токчулукту жогорулатат, семиздик менен ооругандарга арыктоого жардам берет жана семирүү менен байланышкан кыйынчылыктардын рискин азайтат. Ошондой эле инсулин каршылыгын жана липиддердин алмашууну жакшыртат. Мындан тышкары, алкоголсуз стеатогепатит, уйку апноэ синдрому жана жүрөк жетишсиздиги сыяктуу метаболикалык анормалдуу ооруларды дарылоодо потенциалды көрсөтөт жана бир эле учурда бир нече зат алмашуу көрсөткүчтөрүн жакшыртат, бул дагы комплекстүү дарылоо планын камсыз кылат. Анын жумасына бир жолу инъекциялык ыкмасы колдонууга ыңгайлуу жана бейтаптардын дарылоого ылайыктуулугун жакшыртат. Кандагы глюкозаны жана салмакты эффективдүү контролдоо жана татаалдануу коркунучун азайтуу менен пациенттердин физикалык абалын бир топ жакшыртат, алардын күнүмдүк активдүүлүгүн жана жашоо сапатын жогорулатат, ооруну көзөмөлдөөгө болгон ишенимин жогорулатат, психологиялык жүгүн азайтат жана социалдык адаптациясын жакшыртат.
Автор жөнүндө
Жогоруда айтылган материалдардын бардыгы Cocer Peptides тарабынан изилденген, редакцияланган жана түзүлгөн.
Илимий журналдын автору
Доктор Уильям Т.Гарви – Бирмингемдеги Алабама университети, Астон университети жана Бирмингемдеги ардагерлердин иштери боюнча медициналык борбор сыяктуу бир нече престиждүү институттар менен байланышы бар көрүнүктүү окумуштуу жана изилдөөчү. Анын академиялык билими жана кесиптик тажрыйбасы медициналык жана илимий тармактардагы дисциплиналардын кеңири спектрин камтыйт. Доктор Гарвей эндокринология жана метаболизм, тамактануу жана диетология, биохимия жана молекулярдык биология, ошондой эле жүрөк-кан тамыр системасы жана кардиологияга өзгөчө көңүл буруп, жалпы жана ички медицина тармактарына олуттуу салым кошкон. Анын иши кеңири таанылган жана сыйланган, айрыкча 2023 жана 2024-жылдары Кросс-Талаа категориясында Жогорку Цитаталуу Изилдөөчү деп аталган, бул анын изилдөөлөрүнүн кеңири илимий коомчулукка тийгизген таасирин жана таасирин чагылдырат.
Доктор Гарвинин изилдөө кызыкчылыктары жана тажрыйбасы зат алмашуу ооруларын жана аларды башкаруунун ар кандай аспектилерин камтыйт. Ал жаңы терапиялык стратегияларды ачууга жана пациенттин натыйжаларын жакшыртууга багытталган метаболизмди, семирүүнү жана алар менен байланышкан кыйынчылыктарды изилдөөгө жигердүү катышкан. Анын иши фундаменталдык илимий изилдөөлөрдү, клиникалык сыноолорду жана котормо изилдөөлөрдү камтыйт, бул лабораториялык табылгалар менен реалдуу дүйнөдөгү медициналык колдонмолордун ортосундагы ажырымды жоюу. Өзүнүн кеңири изилдөөлөрү аркылуу доктор Гарви зат алмашуунун бузулушунун негизги механизмдерин тереңирээк түшүнүүгө салым кошкон жана эндокринология жана метаболизм жаатындагы клиникалык көрсөтмөлөрдү жана дарылоо протоколдорун түзүүгө жардам берген. Доктор Уильям Т.Гарви цитата шилтемесинде келтирилген [4 ].
