|
1 rinkinys (10 buteliukų)
| Kiekis: | |
|---|---|
▎ Tirzepatido struktūra
Šaltinis: PubChem |
Seka: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekulinė formulė: C 225H 348N 48O68 Molekulinė masė: 4813 g/mol CAS numeris: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonimai: Zepbound; Mounjaro |
▎ Tirzepatido tyrimas
Koks yra Tirzepatid tyrimų pagrindas?
Tirzepatidas yra sintetinis polipeptidinis vaistas. Jo tyrimai ir plėtra kyla iš gilaus supratimo apie esamų GLP-1 receptorių agonistų apribojimus gydant 2 tipo metabolizmą ir nutukimą tuo metu. Nors GLP-1 receptorių agonistai puikiai kontroliuoja gliukozės kiekį kraujyje ir mažina svorį, mokslininkai nustatė, kad jų GIP receptorių aktyvinimas yra gana silpnas, o tai tam tikru mastu riboja vaistų veiksmingumą. Todėl mokslinių tyrimų ir plėtros komanda buvo įsipareigojusi sukurti naują vaistą, kuris vienu metu suaktyvintų GIPR ir GLP-1R, kad būtų pasiekta visapusiškesnė ir veiksmingesnė gliukozės kiekio kraujyje kontrolė ir svorio valdymas [1].
Tirzepatid tyrimų ir plėtros metu mokslininkai atliko daugybę pagrindinių tyrimų ir klinikinių tyrimų. Ikiklinikinio tyrimo etape tirzepatido farmakodinaminėms savybėms nuodugniai įvertinti buvo naudojami eksperimentai su gyvūnais. Rezultatai patvirtino jo potencialą kontroliuojant gliukozės kiekį kraujyje ir mažinant svorį, o tai padėjo pagrindą tolesniems klinikiniams tyrimams. Vėliau Tirzepatidas pateko į klinikinių tyrimų etapą, įskaitant I, II ir III fazes. I fazė daugiausia įvertino vaisto saugumą, toleravimą ir farmakokinetines savybes, o rezultatai parodė gerą saugumą ir toleravimą. II fazė toliau nagrinėjo skirtingų dozių veiksmingumą ir saugumą pacientams, kurių metabolizmas 2 tipo, preliminariai nustatant veiksmingų dozių diapazoną. Pagrindiniuose III fazės klinikiniuose tyrimuose, tokiuose kaip SURPASS tyrimų serija, dalyvavo daug pacientų, kurių metabolizmas buvo 2 tipo. Rezultatai parodė, kad Tirzepatidas buvo žymiai pranašesnis už esamus GLP-1 receptorių agonistus, tokius kaip Semaglutidas, sumažindamas gliukozės kiekį kraujyje ir svorį, o tai yra tvirtas rinkodaros panaudojimo įrodymas [1]..
Tirzepatidas yra polipeptidas, sudarytas iš 39 aminorūgščių, o jo struktūra buvo modifikuota, siekiant pagerinti jo stabilumą ir farmakodinamiką. Unikali struktūrinė konstrukcija leidžia integruoti dviejų inkretinų, GIP ir GLP-1, poveikį į vieną molekulę, suaktyvindama hormonų receptorius, dalyvaujančius reguliuojant gliukozės kiekį kraujyje per dvigubą mechanizmą. Konkrečiai, viena vertus, jis veikia kasą, skatindamas insulino sekreciją ir slopindamas gliukagono išsiskyrimą, kad sumažintų gliukozės kiekį kraujyje; kita vertus, jis veikia centrinę nervų sistemą, sulėtindamas skrandžio ištuštinimą, didindamas sotumo jausmą, sumažindamas apetitą ir suvartojamą maistą bei pasiekdamas svorio valdymą. Šis dvigubas mechanizmas suteikia Tirzepatidui unikalių pranašumų gydant 2 tipo metabolizmą ir nutukimą, todėl pacientams suteikiama visapusiškesnė gydymo galimybė [1].
Koks yra Tirzepatid veikimo mechanizmas?
Tirzepatidas mažina gliukozės kiekį kraujyje šiais keliais mechanizmais:
GLP-1 receptorių aktyvinimas: Tirzepatidas jungiasi prie GLP-1 receptorių kasos beta ląstelėse, imituodamas natūralaus GLP-1 veikimą. GLP-1 yra žarnyne gaminamas hormonas, kuris yra labai svarbus palaikant gliukozės homeostazę. Jis gali skatinti insulino sintezę, sekreciją ir gliukozės jutimą bei sumažinti gliukagono sekreciją, kad būtų skatinamas sotumas ir slopinamas apetitas. Pacientams, kurių metabolizmas 2 tipo, dėl nepakankamos insulino sekrecijos arba sumažėjusio ląstelių jautrumo insulinui padidėja gliukozės kiekis kraujyje. Tirzepatidas padidina insulino sekreciją aktyvindamas GLP-1 receptorius, pagerindamas gliukozės kiekio kraujyje kontrolę. Tuo pačiu metu GLP-1 receptorių aktyvinimas taip pat gali slopinti gliukagono išsiskyrimą, toliau mažindamas gliukozės šaltinius kraujyje ir prisidėdamas prie gliukozės kiekio kraujyje kontrolės [2].
GIP receptorių aktyvinimas: Tirzepatidas veikia GIP receptorius, o jo aktyvinimas gali padidinti jautrumą insulinui ir sekreciją. GIP receptorių daugiausia yra audiniuose, tokiuose kaip kasos beta ląstelės. Po aktyvacijos, per intraląstelinio signalo kelio transdukciją, padidėja insulino sekrecija, sustiprėja ląstelės atsakas į insuliną, todėl veiksmingiau sumažėja gliukozės kiekis kraujyje [2] . Dėl šio dvigubo receptorių agonisto poveikio Tirzepatidas yra veiksmingesnis už pavienius GLP-1 receptorių agonistus skatinant insulino sekreciją ir slopinant gliukagono išsiskyrimą [2].
Skrandžio ištuštinimo atidėjimas ir sotumo didinimas: Tirzepatidas gali sulėtinti skrandžio ištuštinimą, pailginti maisto buvimo skrandyje laiką, sulėtinti maistinių medžiagų įsisavinimo greitį ir užkirsti kelią staigiam gliukozės kiekio kraujyje padidėjimui po valgio. Jo poveikis skrandžio ištuštėjimui yra panašus į GLP-1 receptorių agonistų poveikį. Tuo pačiu metu jis veikia centrinę nervų sistemą, didindamas sotumo jausmą, sumažindamas apetitą ir maisto suvartojimą, o tai ypač tinka esant nutukimo problemai, kurią dažnai lydi pacientai, sergantys 2 tipo metabolizmu, padeda pagerinti atsparumą insulinui ir bendrą medžiagų apykaitos būklę [2].
Jautrumo insulinui ir lipidų apykaitos gerinimas: Tirzepatidas gali padidinti adiponektino, su jautrumu insulinui susijusio adipocitokino, kiekį, padeda pagerinti jautrumą insulinui, leidžia ląstelėms veiksmingiau įsisavinti ir panaudoti gliukozę bei sumažinti gliukozės kiekį kraujyje (Anonimas, 2023). Be to, jis taip pat gali pagerinti lipidų profilį, turėdamas galimą apsauginį poveikį širdies ir kraujagyslių sveikatai. Įrodyta, kad jis gali pagerinti kraujospūdį, sumažinti MTL cholesterolio ir trigliceridų kiekį [3].
Šaltinis: PubMed [5]
Kokie yra susiję tyrimai?
Nutukusių ir 2 tipo medžiagų apykaitos sutrikimų turinčių pacientų svorio valdymo veiksmingumas
Daugybė klinikinių tyrimų patvirtino, kad Tirzepatidas turi reikšmingą svorio mažinimo poveikį. Tyrimo 'SURMOUNT-2' metu šis 3 fazės dvigubai aklas, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas tyrimas buvo atliktas septyniose šalyse. Suaugusieji (≥ 18 metų), kurių KMI yra 27 kg/m² ar didesnis, o HbA₁c 7–10 % buvo įtraukti ir atsitiktine tvarka paskirti kartą per savaitę po oda švirkšti Tirzepatid (10 mg arba 15 mg) arba placebą 72 savaites. Rezultatai parodė, kad 72 savaitę svorio kritimo procentas Tirzepatid 10 mg ir 15 mg grupėse buvo atitinkamai -12,8% ir -14,7%, palyginti su -3,2% placebo grupėje. Apskaičiuoti gydymo Tirzepatid 10 mg ir 15 mg skirtumai, palyginti su placebu, buvo atitinkamai –9,6 procentinio punkto ir –11,6 procentinio punkto, kurie buvo statistiškai reikšmingi (p < 0,0001). Be to, daugiau pacientų, gydytų Tirzepatid, pasiekė 5 % ar daugiau svorio netekimo slenkstį (79–83 %, palyginti su 32 %) (Garvey WT, 2023). Šiame tyrime vidutinis pradinis svoris buvo 100,7 kg, KMI – 36,1 kg/m⊃2, o HbA₁c – 8,02%. Po 72 gydymo savaičių Tirzepatidas ne tik žymiai sumažino kūno svorį, bet ir turėjo teigiamą poveikį gliukozės kiekio kraujyje kontrolei [4].
Diabetinės neuropatijos pagerėjimas
Tyrimai parodė, kad GLP1-RA gali sumažinti demencijos riziką pacientams, sergantiems 2 tipo metabolizmu, pagerinant atmintį, mokymąsi ir įveikiant pažinimo sutrikimus. Kaip dvigubas GIP-RA/GLP-1RA, neuroblastomos ląstelių linijoje (SHSY5Y), tyrimais nustatyta, kad Tirzepatidas turi įtakos neuronų augimo (CREB ir BDNF), apoptozės (BAX/Bcl2 santykio), diferenciacijos (pAkt, MAP2, GAP43 ir AGBL4, SGLUTOR1, atsparumo insulinui GLUT4 ir GLUTBS1 (, GLUT4) žymenims. Rezultatai pabrėžia Tirzepatido vaidmenį aktyvuojant pAkt / CREB / BDNF kelią ir pasroviui skirtas signalizacijos kaskadas bei jo neuroprotekcinį veiksmingumą, o tai rodo, kad jis gali neutralizuoti poveikį, susijusį su hiperglikemija ir atsparumu insulinui neuronų lygiu. Todėl Tirzepatidas gali pagerinti hiperglikemijos sukeltą neurodegeneraciją ir įveikti neuronų atsparumą insulinui, suteikdamas naujų įžvalgų apie su metabolizmu susijusios neuropatijos pagerėjimą [5].
Tyrimų pažanga gydant 2 tipo metabolizmą
Tirzepatidas, kaip naujo tipo hipoglikeminis vaistas, tapo pirmuoju dvigubu GIP/GLP-1R agonistu, patvirtintu metabolizmo gydymui Jungtinėse Valstijose. Daugybė didelio masto klinikinių tyrimų patvirtino jo reikšmingą gliukozės kiekį kraujyje mažinantį ir svorio netekimo poveikį, be to, jis gali apsaugoti nuo širdies ir kraujagyslių sistemos. Sintetinių peptidų koncepcija Tirzepatidui atvėrė daug nežinomų galimybių. Vykdomi tyrimai (NCT04166773) ir įrodymai rodo, kad tai yra perspektyvus vaistas nealkoholinės riebiosios kepenų ligos (NAFLD), inkstų ir neuroprotekcijos srityse [6] (Ma Z, 2023).
Ilgalaikis Tirzepatido poveikis širdies ir kraujagyslių sveikatai
Tirzepatidas gali sumažinti širdies ir kraujagyslių ligų riziką, skatindamas svorio mažėjimą. Tyrime buvo ištirtas Tirzepatid poveikis suaugusiųjų amerikiečių nutukimui ir širdies ir kraujagyslių ligoms [7] . Tyrimas parodė, kad suaugusiųjų amerikiečiai, kuriems gali būti skirtas gydymas Tirzepatid, po gydymo 15 mg Tirzepatid, maždaug 70,6 % ir 56,7 % suaugusiųjų prarado atitinkamai ≥ 15 % ir ≥ 20 % savo kūno svorio, o tai reiškia, kad nutukusių žmonių skaičius sumažėjo 58,8 %. Tiems, kurie neserga širdies ir kraujagyslių ligomis, apskaičiuota 10 metų širdies ir kraujagyslių ligų rizika sumažėjo nuo 10,1% 'prieš gydymą' iki 7,7% 'po gydymo', o absoliuti rizika sumažėjo 2,4%, o santykinė rizika sumažėjo 23,6%, užkertant kelią 2 mln. širdies ir kraujagyslių ligų įvykių.
Apibendrinant galima teigti, kad Tirzepatidas yra naujo tipo dvigubas GIP ir GLP-1 receptorių agonistas, turintis didelę reikšmę 2 tipo metabolizmo ir nutukimo gydymui. Jis gali veiksmingiau skatinti insulino sekreciją, slopinti gliukagono sekreciją, tiksliai reguliuoti gliukozės kiekį kraujyje, sumažinti komplikacijų riziką, pagerinti kasos beta ląstelių funkciją, atitolinti medžiagų apykaitos progresavimą, turi kardioprotekcinį poveikį. Gydant nutukimą, jis gali veiksmingai sumažinti suvartojamo maisto kiekį, sumažinti apetitą, padidinti sotumo jausmą, padėti nutukusiems pacientams numesti svorio ir sumažinti su nutukimu susijusių komplikacijų riziką. Tai taip pat gali pagerinti atsparumą insulinui ir lipidų apykaitą. Be to, jis rodo potencialą gydant su medžiagų apykaitos sutrikimais susijusias ligas, tokias kaip nealkoholinis steatohepatitas, miego apnėjos sindromas ir širdies nepakankamumas, ir vienu metu gali pagerinti daugybę medžiagų apykaitos rodiklių, sudarant išsamesnį gydymo planą. Kartą per savaitę injekcijos metodas yra patogus naudoti ir gali pagerinti pacientų atitiktį gydymui. Veiksmingai kontroliuojant gliukozės kiekį kraujyje ir svorį bei sumažinant komplikacijų riziką, galima žymiai pagerinti pacientų fizinę būklę, pagerinti kasdienės veiklos galimybes ir gyvenimo kokybę, padidinti pasitikėjimą ligų kontrole, sumažinti psichologinę naštą, pagerinti socialinį prisitaikymą.
Apie Autorius
Visą aukščiau paminėtą medžiagą ištyrė, redagavo ir sudarė „Cocer Peptides“.
Mokslinio žurnalo autorius
Dr. Williamas T. Garvey yra žymus mokslininkas ir tyrėjas, susijęs su keliomis prestižinėmis institucijomis, įskaitant Alabamos universitetą Birmingeme, Astono universitetą ir Birmingamo veteranų reikalų medicinos centrą. Jo akademinis išsilavinimas ir profesinė patirtis apima daugybę disciplinų medicinos ir mokslo srityse. Dr. Garvey daug prisidėjo prie endokrinologijos ir medžiagų apykaitos, mitybos ir dietologijos, biochemijos ir molekulinės biologijos, taip pat bendrosios ir vidaus ligų srityse, ypatingą dėmesį skirdamas širdies ir kraujagyslių sistemai bei kardiologijai. Jo darbas buvo plačiai pripažintas ir pagerbtas, ypač 2023 ir 2024 m. buvo pavadintas labai cituojamu tyrėju Cross-Field kategorijoje, atspindėdamas esminį jo tyrimų poveikį ir įtaką platesnei mokslo bendruomenei.
Dr. Garvey mokslinių tyrimų interesai ir patirtis apima įvairius medžiagų apykaitos ligų ir jų valdymo aspektus. Jis aktyviai dalyvavo tiriant metabolizmą, nutukimą ir su jais susijusias komplikacijas, siekdamas atskleisti naujas gydymo strategijas ir pagerinti pacientų rezultatus. Jo darbas apima pagrindinius mokslinius tyrimus, klinikinius tyrimus ir transliacinius tyrimus, mažinančius atotrūkį tarp laboratorinių tyrimų ir realaus pasaulio medicinos pritaikymo. Atlikdamas išsamius tyrimus, daktaras Garvey prisidėjo prie pagrindinių medžiagų apykaitos sutrikimų mechanizmų supratimo ir padėjo formuoti klinikines gaires bei gydymo protokolus endokrinologijos ir metabolizmo srityje. Dr. Williamas T. Garvey yra nurodytas citatos nuorodoje [4 ].
