|
1 truse (10 fiole)
| Cantitate: | |
|---|---|
▎ Structura Tirzepatide
Sursa: PubChem |
Secvență: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Formula moleculară: 225CH 348N 48O68 Greutate moleculară: 4813 g/mol Număr CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonime: Zepbound; Mounjaro |
▎ Cercetare Tirzepatid
Care este fundalul cercetării Tirzepatid?
Tirzepatidul este un medicament polipeptidic sintetic. Cercetarea și dezvoltarea sa rezultă dintr-o înțelegere profundă a limitărilor agoniștilor receptorilor GLP-1 existenți în tratamentul diabetului de tip 2 și al obezității la acel moment. Deși agoniștii receptorului GLP-1 au demonstrat performanțe excelente în controlul glicemiei și pierderea în greutate, oamenii de știință au descoperit că activarea lor a receptorului GIP este relativ slabă, ceea ce limitează într-o anumită măsură eficacitatea medicamentelor. Prin urmare, echipa de cercetare și dezvoltare s-a angajat să dezvolte un nou medicament care poate activa atât GIPR, cât și GLP-1R simultan pentru a obține un control mai cuprinzător și mai eficient al glicemiei și gestionarea greutății [1].
În timpul procesului de cercetare și dezvoltare a Tirzepatid, oamenii de știință au efectuat un număr mare de cercetări de bază și studii clinice. În etapa cercetării preclinice, au fost utilizate experimente pe animale pentru a evalua în profunzime proprietățile farmacodinamice ale Tirzepatid. Rezultatele au confirmat potențialul său în controlul glicemiei și pierderea în greutate, punând bazele pentru studiile clinice ulterioare. Ulterior, Tirzepatid a intrat în etapa de studiu clinic, incluzând fazele I, II și III. Faza I a evaluat în principal siguranța, tolerabilitatea și proprietățile farmacocinetice ale medicamentului, iar rezultatele au arătat o bună siguranță și tolerabilitate. Faza II a explorat în continuare eficacitatea și siguranța diferitelor doze la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, determinând în mod preliminar intervalul de doză eficientă. Studiile clinice cheie de fază III, cum ar fi seria de studii SURPASS, au implicat un număr mare de pacienți cu diabet zaharat de tip 2. Rezultatele au arătat că Tirzepatid a fost semnificativ superior agoniştilor existenţi ai receptorilor GLP-1, cum ar fi Semaglutid, în reducerea glicemiei şi a greutăţii, oferind dovezi puternice pentru aplicarea de marketing [1].
Tirzepatid este o polipeptidă compusă din 39 de aminoacizi, iar structura sa a fost modificată pentru a-și îmbunătăți stabilitatea și farmacodinamia. Designul său structural unic îi permite să integreze efectele a două incretine, GIP și GLP-1, într-o singură moleculă, activând receptorii hormonali implicați în controlul glicemiei printr-un mecanism dublu. Mai exact, pe de o parte, acționează asupra pancreasului pentru a promova secreția de insulină și a inhiba eliberarea de glucagon pentru a scădea glicemia; pe de altă parte, acționează asupra sistemului nervos central, întârziend golirea gastrică, crescând sațietatea, reducând pofta de mâncare și aportul alimentar și realizând controlul greutății. Acest mecanism dublu oferă Tirzepatid avantaje unice în tratamentul diabetului de tip 2 și obezității, oferind pacienților o opțiune de tratament mai cuprinzătoare [1].
Care este mecanismul de acțiune al Tirzepatid?
Tirzepatidul scade glicemia prin următoarele mecanisme multiple:
Activarea receptorilor GLP-1: Tirzepatid se leagă de receptorii GLP-1 de pe celulele beta pancreatice, mimând acțiunea GLP-1 naturală. GLP-1 este un hormon produs de intestin care este crucial pentru menținerea homeostaziei glucozei. Poate promova sinteza, secreția de insulină și detectarea glucozei și poate reduce secreția de glucagon pentru a promova sațietatea și a suprima apetitul. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, secreția insuficientă de insulină sau sensibilitatea celulară redusă la insulină duce la creșterea glicemiei. Tirzepatidul crește secreția de insulină prin activarea receptorilor GLP-1, îmbunătățind controlul glicemiei. În același timp, activarea receptorilor GLP-1 poate inhiba și eliberarea glucagonului, reducând și mai mult sursele de glucoză din sânge și contribuind la controlul glicemiei [2].
Activarea receptorilor GIP: Tirzepatidul acționează asupra receptorilor GIP, iar activarea sa poate crește sensibilitatea și secreția la insulină. Receptorii GIP sunt prezenți în principal în țesuturi precum celulele beta pancreatice. După activare, prin transducția căii semnalului intracelular, secreția de insulină este crescută, iar capacitatea de răspuns a celulei la insulină este îmbunătățită, reducând mai eficient glicemia [2] . Acest efect de agonist al receptorului dublu face ca Tirzepatid să fie mai eficient decât un singur agonist al receptorului GLP-1 în promovarea secreției de insulină și inhibarea eliberării glucagonului [2].
Întârzierea golirii gastrice și creșterea sațietății: Tirzepatidul poate întârzia golirea gastrică, prelungind timpul de rezidență al alimentelor în stomac, încetinind rata de absorbție a nutrienților și prevenind o creștere bruscă a glicemiei postprandiale. Efectul său asupra golirii gastrice este comparabil cu cel al agoniştilor receptorilor GLP-1. Totodata, actioneaza asupra sistemului nervos central, crescand satietatea, reducand pofta de mancare si aportul alimentar, ceea ce este deosebit de potrivit pentru problema obezitatii adesea insotita de pacientii cu diabet zaharat de tip 2, contribuind la imbunatatirea rezistentei la insulina si a starii metabolice generale [2].
Îmbunătățirea sensibilității la insulină și a metabolismului lipidic: Tirzepatid poate crește nivelul de adiponectină, o adipocitokină legată de sensibilitatea la insulină, ajutând la îmbunătățirea sensibilității la insulină, permițând celulelor să capteze și să utilizeze mai eficient glucoza și reducând glicemia (Anonim, 2023). În plus, poate îmbunătăți și profilul lipidic, având un potențial efect protector asupra sănătății cardiovasculare. S-a dovedit că poate îmbunătăți tensiunea arterială, reduce colesterolul LDL și trigliceridele [3].
Sursa: PubMed [5]
Care sunt studiile aferente?
Eficacitatea managementului greutății la pacienții cu obezitate și diabet de tip 2
Numeroase studii clinice au confirmat că Tirzepatidul are un efect semnificativ de scădere în greutate. În studiul „SURMOUNT-2”, acest studiu de fază 3, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo a fost efectuat în șapte țări. Adulți (cu vârsta ≥ 18 ani) cu un IMC de 27 kg/m² sau mai mare și HbA₁c de 7 - 10% au fost înrolați și repartizați aleatoriu pentru a primi o injecție subcutanată o dată pe săptămână de Tirzepatid (10 mg sau 15 mg) sau placebo timp de 72 de săptămâni. Rezultatele au arătat că în săptămâna 72, procentul de pierdere în greutate în grupurile Tirzepatid 10 mg și 15 mg a fost de -12,8% și respectiv -14,7%, comparativ cu -3,2% în grupul placebo. Diferențele estimate de tratament pentru Tirzepatid 10 mg și 15 mg comparativ cu placebo au fost -9,6 puncte procentuale și, respectiv, -11,6 puncte procentuale, care au fost semnificative statistic (p < 0,0001). În plus, mai mulți pacienți care au primit tratament cu Tirzepatid au atins pragul unei pierderi în greutate de 5% sau mai mare (79 - 83% față de 32%) (Garvey WT, 2023). În acest studiu, greutatea medie inițială a fost de 100,7 kg, IMC a fost de 36,1 kg/m⊃2, iar HbA₁c a fost de 8,02%. După 72 de săptămâni de tratament, Tirzepatid nu numai că a redus semnificativ greutatea corporală, dar a avut și un efect pozitiv asupra controlului glicemiei [4].
Îmbunătățirea neuropatiei diabetice
Studiile au subliniat că GLP1-RA pot reduce riscul de demență la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 prin îmbunătățirea memoriei, învățarea și depășirea deficiențelor cognitive. Ca GIP-RA/GLP-1RA dublă, în linia celulară de neuroblastom (SHSY5Y), cercetările au descoperit că Tirzepatid are un impact asupra markerilor de creștere neuronală (CREB și BDNF), apoptozei (raportul BAX/Bcl2), diferențierii (pAkt, MAP2, GAP43 și AGBL4) și rezistenței la insulină (GLUT1,GLUT13,GLUT1,GLUT3,4). Rezultatele subliniază rolul Tirzepatid în activarea căii pAkt/CREB/BDNF și a cascadelor de semnalizare din aval și eficacitatea sa neuroprotectoare, indicând faptul că poate contracara efectele asociate cu hiperglicemia și rezistența la insulină la nivel neuronal. Prin urmare, Tirzepatid poate îmbunătăți neurodegenerarea cauzată de hiperglicemie și poate depăși rezistența neuronală la insulină, oferind noi perspective asupra îmbunătățirii neuropatiei asociate diabetului [5].
Progresul cercetării în tratamentul diabetului de tip 2
Ca un nou tip de medicament hipoglicemic, Tirzepatid a devenit primul agonist dublu GIP/GLP-1R aprobat pentru tratamentul diabetului zaharat în Statele Unite. O serie de studii clinice la scară largă au confirmat efectele sale semnificative de scădere a glicemiei și de scădere în greutate și are potențialul de protecție cardiovasculară. Conceptul de peptide sintetice a deschis multe posibilități necunoscute pentru Tirzepatid. Studiile în desfășurare (NCT04166773) și dovezile sugerează că este un medicament promițător în domeniile bolii hepatice grase non-alcoolice (NAFLD), renale și neuroprotecție [6] (Ma Z, 2023).
Impactul pe termen lung al Tirzepatid asupra sănătății cardiovasculare
Tirzepatidul poate reduce riscul de boli cardiovasculare prin promovarea pierderii în greutate. Un studiu a examinat impactul Tirzepatid asupra obezității și evenimentelor de boli cardiovasculare la adulții americani [7] . Studiul a constatat că printre adulții americani eligibili pentru tratamentul cu Tirzepatid, după tratamentul cu 15 mg de Tirzepatid, se estimează că 70,6% și 56,7% dintre adulți au pierdut ≥ 15% și, respectiv, ≥ 20% din greutatea corporală, ceea ce înseamnă o reducere cu 58,8% a numărului de persoane obeze. Dintre cei fără boli cardiovasculare, riscul estimat de boli cardiovasculare pe 10 ani a scăzut de la 10,1% „înainte de tratament” la 7,7% „după tratament”, cu o reducere a riscului absolut de 2,4% și o reducere a riscului relativ de 23,6%, prevenind 2 milioane de evenimente cardiovasculare.
În concluzie, Tirzepatid este un nou tip de agonist dual al receptorilor GIP și GLP-1, care are o mare importanță în tratamentul diabetului de tip 2 și al obezității. Poate promova mai eficient secreția de insulină, poate inhiba secreția de glucagon, poate regla cu precizie glicemia, poate reduce riscul de complicații, poate îmbunătăți funcția celulelor beta pancreatice, poate întârzia progresia diabetului și are un efect cardioprotector. În tratamentul obezității, poate reduce în mod eficient aportul de alimente, poate scădea pofta de mâncare, poate crește sațietatea, poate ajuta pacienții obezi să piardă în greutate și poate reduce riscul de complicații legate de obezitate. De asemenea, poate îmbunătăți rezistența la insulină și metabolismul lipidelor. În plus, prezintă potențial în tratamentul bolilor metabolice anormale, cum ar fi steatohepatita non-alcoolică, sindromul de apnee în somn și insuficiența cardiacă și poate îmbunătăți simultan mai mulți indicatori metabolici, oferind un plan de tratament mai cuprinzător. Metoda sa de injectare o dată pe săptămână este convenabilă de utilizat și poate îmbunătăți respectarea pacienților la tratament. Prin controlul eficient al glicemiei și greutății și prin reducerea riscului de complicații, poate îmbunătăți semnificativ condiția fizică a pacienților, poate îmbunătăți capacitatea de activitate zilnică și calitatea vieții, crește încrederea în controlul bolii, poate reduce sarcina psihologică și poate îmbunătăți adaptabilitatea lor socială.
Despre Autor
Materialele menționate mai sus sunt toate cercetate, editate și compilate de Cocer Peptides.
Jurnal Științific Autor
Dr. William T. Garvey este un savant și cercetător distins afiliat cu mai multe instituții prestigioase, inclusiv Universitatea din Alabama din Birmingham, Universitatea Aston și Centrul Medical pentru Afaceri Veteranilor din Birmingham. Mediul său academic și experiența profesională acoperă o gamă largă de discipline din domeniile medical și științific. Dr. Garvey a adus contribuții semnificative în domeniile endocrinologiei și metabolismului, nutriției și dieteticii, biochimiei și biologiei moleculare, precum și medicinii generale și interne, cu un accent deosebit pe sistemul cardiovascular și cardiologie. Munca sa a fost recunoscută și onorata pe scară largă, în special fiind numită un cercetător înalt citat în categoria Cross-Field atât pentru 2023, cât și pentru 2024, reflectând impactul și influența substanțială a cercetării sale asupra comunității științifice mai largi.
Interesele de cercetare și expertiza Dr. Garvey se extind la diferite aspecte ale bolilor metabolice și managementul acestora. El a fost implicat activ în studierea diabetului zaharat, a obezității și a complicațiilor asociate acestora, cu scopul de a descoperi noi strategii terapeutice și de a îmbunătăți rezultatele pacientului. Activitatea sa cuprinde cercetarea științifică de bază, studiile clinice și studiile translaționale, reducând decalajul dintre descoperirile de laborator și aplicațiile medicale din lumea reală. Prin cercetările sale extinse, dr. Garvey a contribuit la o înțelegere mai profundă a mecanismelor de bază ale tulburărilor metabolice și a contribuit la formarea ghidurilor clinice și a protocoalelor de tratament în domeniul endocrinologiei și metabolismului. Dr. William T. Garvey este enumerat în referința citației [4 ].
