טירזפטיד 10 מ'ג

▎ מבנה טירזפטיד

מקור: PubChem

רצף: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 נוסחה מולקולרית: C 225H 348N 48O68 משקל מולקולרי: 4813 גרם/מול מספר CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 מילים נרדפות: Zepbound; מונג'רו

▎ מחקר תרצפטיד

מהו הרקע המחקרי של טירזפטיד?

Tirzepatid היא תרופה פוליפפטידית סינתטית. המחקר והפיתוח שלה נובעים מהבנה עמוקה של המגבלות של אגוניסטים לקולטן GLP-1 הקיימים בטיפול בסוכרת מסוג 2 ובהשמנת יתר באותה תקופה. למרות שאגוניסטים לקולטן GLP-1 הראו ביצועים מצוינים בשליטה בגלוקוז בדם ובירידה במשקל, מדענים מצאו שהפעלתם של קולטן GIP חלשה יחסית, מה שמגביל את יעילות התרופות במידה מסוימת. לכן, צוות המחקר והפיתוח היה מחויב לפתח תרופה חדשה שיכולה להפעיל הן את ה-GIPR והן את GLP-1R בו-זמנית כדי להשיג בקרת גלוקוז בדם וניהול משקל מקיף ויעיל יותר ^[1].

במהלך תהליך המחקר והפיתוח של Tirzepatid, מדענים ביצעו מספר רב של מחקרים בסיסיים וניסויים קליניים. בשלב המחקר הפרה-קליני, נעשה שימוש בניסויים בבעלי חיים כדי להעריך באופן יסודי את התכונות הפרמקודינמיות של טירזפטיד. התוצאות אישרו את הפוטנציאל שלו בשליטה ברמת הגלוקוז בדם ובירידה במשקל, והניחו את הבסיס לניסויים הקליניים הבאים. לאחר מכן, Tirzepatid נכנסה לשלב הניסוי הקליני, כולל שלבים I, II ו-III. שלב I העריך בעיקר את הבטיחות, הסבילות והתכונות הפרמקוקינטיות של התרופה, והתוצאות הראו בטיחות וסבילות טובה. שלב II חקר עוד את היעילות והבטיחות של מינונים שונים בחולים עם סוכרת מסוג 2, תוך קביעה ראשונית של טווח המינון היעיל. הניסויים הקליניים העיקריים בשלב III, כגון סדרת המחקרים SURPASS, כללו מספר רב של חולים עם סוכרת מסוג 2. התוצאות הראו ש-Tirzepatid הייתה עדיפה משמעותית על אגוניסטים קיימים של קולטן GLP-1, כגון Semaglutid, בהפחתת רמת הגלוקוז והמשקל בדם, מה שסיפק ראיות חזקות ליישום השיווק ^[1].

Tirzepatid הוא פוליפפטיד המורכב מ-39 חומצות אמינו, והמבנה שלו שונה לשיפור היציבות והפרמקודינמיקה שלו. העיצוב המבני הייחודי שלו מאפשר לו לשלב את ההשפעות של שני אינקרטינים, GIP ו-GLP-1, לתוך מולקולה אחת, להפעיל את קולטני ההורמונים המעורבים בשליטה בגלוקוז בדם באמצעות מנגנון כפול. באופן ספציפי, מצד אחד, הוא פועל על הלבלב כדי לקדם הפרשת אינסולין ולעכב את שחרור הגלוקגון להורדת רמת הגלוקוז בדם; מצד שני, הוא פועל על מערכת העצבים המרכזית, מעכב את ריקון הקיבה, מגביר את השובע, מפחית את התיאבון ואת צריכת המזון, ומשיג שליטה במשקל. מנגנון כפול זה מעניק ל-Tirzepatid יתרונות ייחודיים בטיפול בסוכרת מסוג 2 ובהשמנת יתר, ומספק לחולים אפשרות טיפול מקיפה יותר ^[1].

מהו מנגנון הפעולה של טירזפטיד?

טירזפטיד מוריד את רמת הגלוקוז בדם באמצעות המנגנונים המרובים הבאים:

הפעלה של קולטני GLP-1: Tirzepatid נקשר לקולטני GLP-1 על תאי בטא בלבלב, מחקה את הפעולה של GLP-1 טבעי. GLP-1 הוא הורמון המיוצר על ידי המעי שהוא חיוני לשמירה על הומאוסטזיס של גלוקוז. זה יכול לקדם סינתזת אינסולין, הפרשה וחיששת גלוקוז, ולהפחית את הפרשת הגלוקגון כדי לקדם שובע ולדכא תיאבון. בחולים עם סוכרת מסוג 2, הפרשת אינסולין לא מספקת או רגישות תאית מופחתת לאינסולין מובילה לעלייה ברמת הגלוקוז בדם. טירזפטיד מגביר את הפרשת האינסולין על ידי הפעלת קולטני GLP-1, משפר את בקרת הגלוקוז בדם. במקביל, ההפעלה של קולטני GLP-1 יכולה גם לעכב את שחרור הגלוקגון, להפחית עוד יותר את מקורות הגלוקוז בדם ולתרום לבקרת הגלוקוז בדם ^[2].

הפעלת קולטני GIP: Tirzepatid פועל על קולטני GIP, והפעלתו יכולה לשפר את הרגישות וההפרשה לאינסולין. קולטני GIP נמצאים בעיקר ברקמות כגון תאי בטא בלבלב. לאחר ההפעלה, באמצעות העברת מסלול אות תוך תאי, הפרשת האינסולין מוגברת, וההיענות של התא לאינסולין מוגברת, תוך הפחתת רמת הגלוקוז בדם בצורה יעילה יותר ^[2] . אפקט אגוניסט כפול זה הופך את Tirzepatid ליעיל יותר מאגוניסטים לקולטן GLP-1 בודדים בקידום הפרשת אינסולין ועיכוב שחרור גלוקגון ^[2].

עיכוב ריקון הקיבה והגברת השובע: טירזפטיד יכול לעכב את ריקון הקיבה, להאריך את זמן השהייה של המזון בקיבה, להאט את קצב הספיגה של חומרים מזינים ולמנוע עלייה חדה ברמת הגלוקוז בדם לאחר הארוחה. השפעתו על ריקון הקיבה דומה לזו של אגוניסטים לקולטן GLP-1. במקביל, הוא פועל על מערכת העצבים המרכזית, מגביר את השובע, מפחית את התיאבון וצריכת המזון, המתאים במיוחד לבעיית ההשמנה המלווה לרוב בחולי סוכרת מסוג 2, מסייע לשיפור תנגודת לאינסולין והמצב המטבולי הכללי ^[2].

שיפור רגישות לאינסולין ומטבוליזם שומנים: טירזפטיד יכול להגביר את רמת אדיפונקטין, אדיפוציטוקין הקשור לרגישות לאינסולין, עוזר לשפר את הרגישות לאינסולין, מאפשר לתאים לקלוט ולנצל את הגלוקוז בצורה יעילה יותר, ולהפחית את רמת הגלוקוז בדם (אנונימוס, 2023). בנוסף, זה יכול גם לשפר את פרופיל השומנים, בעל השפעה מגנה פוטנציאלית על בריאות הלב וכלי הדם. הוכח כי הוא מסוגל לשפר את לחץ הדם, להפחית כולסטרול LDL וטריגליצרידים ^[3].

מקור: PubMed ^[5]

מהם המחקרים הקשורים?

יעילות בניהול משקל בחולים עם השמנת יתר וסוכרת מסוג 2

מחקרים קליניים רבים אישרו כי ל-Tirzepatid יש השפעה משמעותית על ירידה במשקל. במחקר 'SURMOUNT-2', שלב 3 זה, כפול סמיות, אקראי, מבוקר פלצבו נערך בשבע מדינות. מבוגרים (בני 18 שנים ≥) עם BMI של 27 ק'ג/מ'ר; או גבוה יותר ו-HbA₁c של 7-10% נרשמו והוקצו באופן אקראי לקבלת זריקה תת עורית פעם שבועית של Tirzepatid (10 מ'ג או 15 מ'ג) או פלצבו למשך 72 שבועות. התוצאות הראו שבשבוע 72, אחוז הירידה במשקל בקבוצות Tirzepatid 10 מ'ג ו-15 מ'ג היה -12.8% ו-14.7% בהתאמה, בהשוואה ל-3.2% בקבוצת הפלצבו. הבדלי הטיפול המשוערים של Tirzepatid 10 מ'ג ו-15 מ'ג בהשוואה לפלסבו היו -9.6 נקודות אחוז ו-11.6 נקודות אחוז בהתאמה, שהיו מובהקות סטטיסטית (p < 0.0001). בנוסף, יותר חולים שקיבלו טיפול ב-Tirzepatid הגיעו לסף של ירידה של 5% או יותר במשקל (79 - 83% לעומת 32%) (Garvey WT, 2023). במחקר זה, המשקל הבסיסי הממוצע היה 100.7 ק'ג, ה-BMI היה 36.1 ק'ג/מ'2; וה-HbA₁c היה 8.02%. לאחר 72 שבועות של טיפול, Tirzepatid לא רק הפחית משמעותית את משקל הגוף אלא גם השפיע לטובה על בקרת הגלוקוז בדם ^[4].

שיפור של נוירופתיה סוכרתית

מחקרים הצביעו על כך ש-GLP1-RAs יכולים להפחית את הסיכון לדמנציה בחולים עם סוכרת מסוג 2 על ידי שיפור הזיכרון, למידה והתגברות על ליקוי קוגניטיבי. בתור GIP-RA/GLP-1RA כפול, בקו תאי נוירובלסטומה (SHSY5Y), מחקר מצא כי ל-Tirzepatid יש השפעה על סמנים של צמיחה נוירונית (CREB ו-BDNF), אפופטוזיס (יחס BAX/Bcl2), התמיינות (pAkt, MAP2, GAP43, ו-AGBLUT, SGLUT, 4, ועמידות לאינסולין, GLUT, 13, 13, 4). התוצאות מדגישות את תפקידו של Tirzepatid בהפעלת מסלול ה-pAkt/CREB/BDNF ומפלי האיתות במורד הזרם ואת היעילות הנוירו-פרוקטיבית שלו, מה שמצביע על כך שהוא יכול לנטרל את ההשפעות הקשורות להיפרגליקמיה ולתנגודת לאינסולין ברמה העצבית. לכן, Tirzepatid יכול לשפר את ניוון העצבים הנגרם על ידי היפרגליקמיה ולהתגבר על תנגודת אינסולין עצבית, לספק תובנות חדשות לגבי השיפור של נוירופתיה הקשורה לסוכרת ^[5].

התקדמות המחקר בטיפול בסוכרת מסוג 2

כסוג חדש של תרופה להיפוגליקמיה, Tirzepatid הפכה לאגוניסט הכפול הראשון של GIP/GLP-1R המאושר לטיפול בסוכרת בארצות הברית. מספר ניסויים קליניים רחבי היקף אישרו את ההשפעות המשמעותיות של הורדת רמת הגלוקוז בדם וירידה במשקל, ויש לו פוטנציאל להגנה על הלב וכלי הדם. הרעיון של פפטידים סינתטיים פתח אפשרויות רבות ובלתי ידועות עבור Tirzepatid. ניסויים מתמשכים (NCT04166773) ועדויות מצביעות על כך שמדובר בתרופה מבטיחה בתחומים של מחלת כבד שומני לא-אלכוהולי (NAFLD), כליות ונוירו-הגנה ^[6] (Ma Z, 2023).

ההשפעה ארוכת הטווח של טירזפטיד על בריאות הלב וכלי הדם

טירזפטיד עשוי להפחית את הסיכון למחלות לב וכלי דם על ידי קידום ירידה במשקל. מחקר בדק את ההשפעה של Tirzepatid על השמנת יתר ואירועי מחלות לב וכלי דם במבוגרים אמריקאים ^[7] . המחקר מצא כי בקרב מבוגרים אמריקאים הזכאים לטיפול ב-Tirzepatid, לאחר טיפול ב-15 מ'ג של Tirzepatid, לפי הערכות, 70.6% ו-56.7% מהמבוגרים איבדו ≥ 15% ו- ≥ 20% ממשקל גופם בהתאמה, מה שאומר ירידה של 58.8% במספר האנשים הסובלים מהשמנת יתר. בקרב אלו ללא מחלות לב וכלי דם, הסיכון המוערך למחלות לב וכלי דם במשך 10 שנים ירד מ-10.1% 'לפני טיפול' ל-7.7% 'לאחר הטיפול', עם ירידה בסיכון מוחלט של 2.4% והפחתת סיכון יחסי של 23.6%, ומונעת 2 מיליון אירועים של מחלות לב וכלי דם.

לסיכום, Tirzepatid הוא סוג חדש של אגוניסט כפול של קולטני GIP ו-GLP-1, שיש לו משמעות רבה בטיפול בסוכרת מסוג 2 ובהשמנת יתר. זה יכול לקדם ביעילות רבה יותר את הפרשת האינסולין, לעכב את הפרשת הגלוקגון, לווסת במדויק את רמת הגלוקוז בדם, להפחית את הסיכון לסיבוכים, לשפר את תפקוד תאי הבטא של הלבלב, לעכב את התקדמות הסוכרת, ויש לו אפקט מגן על הלב. בטיפול בהשמנה, זה יכול להפחית ביעילות את צריכת המזון, להפחית את התיאבון, להגביר את השובע, לעזור לחולים שמנים לרדת במשקל ולהפחית את הסיכון לסיבוכים הקשורים להשמנה. זה יכול גם לשפר את העמידות לאינסולין ואת חילוף החומרים של שומנים. בנוסף, הוא מראה פוטנציאל בטיפול במחלות לא תקינות הקשורות למטבוליות כגון סטאטו-הפטיטיס לא-אלכוהולית, תסמונת דום נשימה בשינה ואי ספיקת לב, ויכול לשפר בו זמנית מספר אינדיקטורים מטבוליים, ולספק תוכנית טיפול מקיפה יותר. שיטת ההזרקה שלה פעם שבועית נוחה לשימוש ויכולה לשפר את היענות הטיפול של המטופלים. על ידי שליטה יעילה ברמת הגלוקוז והמשקל בדם והפחתת הסיכון לסיבוכים, זה יכול לשפר משמעותית את מצבם הגופני של החולים, לשפר את יכולת הפעילות היומיומית ואיכות חייהם, להגביר את ביטחונם בשליטה במחלות, להפחית את העומס הפסיכולוגי שלהם ולשפר את כושר ההסתגלות החברתי שלהם.

אודות המחבר

החומרים הנ'ל נחקרים, נערכים ומקובצים על ידי Cocer Peptides.

מחבר כתב עת מדעי

ד'ר וויליאם ט. גארווי הוא מלומד וחוקר מכובד המזוהה עם מספר מוסדות יוקרתיים, כולל אוניברסיטת אלבמה בבירמינגהם, אוניברסיטת אסטון והמרכז הרפואי לענייני הוותיקים של בירמינגהם. הרקע האקדמי וניסיונו המקצועי משתרע על מגוון רחב של דיסציפלינות בתחום הרפואה והמדעי. ד'ר גארווי תרם תרומה משמעותית לתחומי האנדוקרינולוגיה ומטבוליזם, תזונה ודיאטה, ביוכימיה וביולוגיה מולקולרית, כמו גם רפואה כללית ופנימית, תוך התמקדות מיוחדת במערכת הלב וכלי הדם והקרדיולוגיה. עבודתו זכתה להכרה ולכבוד נרחב, ובמיוחד זכתה לתואר חוקר מצוטט בקטגוריית חוצה שדות גם לשנת 2023 וגם לשנת 2024, המשקפת את ההשפעה וההשפעה המשמעותית של מחקריו על הקהילה המדעית הרחבה יותר.

תחומי המחקר והמומחיות של ד'ר גארווי משתרעים על היבטים שונים של מחלות מטבוליות וניהולן. הוא היה מעורב באופן פעיל בחקר סוכרת, השמנת יתר והסיבוכים הנלווים אליהם, במטרה לחשוף אסטרטגיות טיפוליות חדשות ולשפר את תוצאות המטופל. עבודתו מקיפה מחקר מדעי בסיסי, ניסויים קליניים ומחקרי תרגום, המגשרים על הפער בין ממצאי מעבדה ליישומים רפואיים בעולם האמיתי. באמצעות המחקר המקיף שלו, ד'ר גארווי תרם להבנה מעמיקה יותר של המנגנונים הבסיסיים של הפרעות מטבוליות וסייע בעיצוב הנחיות קליניות ופרוטוקולי טיפול בתחום האנדוקרינולוגיה והמטבוליזם. ד'ר וויליאם ט. גארווי מופיע בהפניה לציטוט ^[4 ].

▎ ציטוטים רלוונטיים

[1] Nowak M, Nowak W, Grzeszczak W. Tirzepatid - אגוניסט כפול לקולטן GIP/GLP-1 - תרופה אנטי-סוכרתית חדשה עם פעילות מטבולית פוטנציאלית בטיפול בסוכרת מסוג 2[J]. Endokrynologia Polska, 2022,73(4):745-755.DOI:10.5603/EP.a2022.0029.

[2] אנונימי. Tirzepatid: פוליפפטיד כפול אינסולוטרופי תלוי-גלוקוז ואגוניסט פפטיד-1 דמוי גלוקגון לניהול סוכרת מסוג 2: Erratum.[J]. American Journal of Therapeutics, 2023,30(3):e311.DOI:10.1097/MJT.0000000000001634.

[3] Forzano I, Varzideh F, Avvisato R, et al. טירזפטיד: עדכון שיטתי[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2022,23(23).DOI:10.3390/ijms232314631.

[4] Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM, et al. Tirzepatid פעם בשבוע לטיפול בהשמנת יתר אצל אנשים עם סוכרת מסוג 2 (SURMOUNT-2): ניסוי שלב 3 כפול סמיות, אקראי, רב מרכזי, מבוקר פלצבו [J]. Lancet, 2023,402(10402):613-626.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01200-X.

[5] Fontanella RA, Ghosh P, Pesapane A, et al. טירזפטיד מונע ניוון עצבי דרך מספר מסלולים מולקולריים[J]. Journal of Translational Medicine, 2024,22(1).DOI:10.1186/s12967-024-04927-z.

[6] Ma Z, Jin K, Yue M, et al. התקדמות המחקר על הקואגוניסט לרצפטור GIP/GLP-1 Tirzepatid, כוכב עולה בסוכרת מסוג 2[J]. Journal of Diabetes Research, 2023,2023.DOI:10.1155/2023/5891532.

[7] Wong ND, Karthikeyan H, Fan W. זכאות אוכלוסיית ארה'ב והשפעה משוערת של טיפול ב-Tirzepatid על שכיחות השמנת יתר ואירועי מחלות לב וכלי דם[J]. תרופות וטיפול קרדיווסקולריים, 2024.DOI:10.1007/s10557-024-07583-z.

כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.  

המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלה לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.