|
1 dəst (10 flakon)
| Miqdar: | |
|---|---|
▎ Tirzepatid strukturu
Mənbə: PubChem |
Ardıcıllıq: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekulyar Formula: C 225H 348N 48O68 Molekulyar çəki: 4813 q/mol CAS nömrəsi: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonimlər: Zepbound; Mounjaro |
▎ Tirzepatid Araşdırması
Tirzepatidin tədqiqat fonu nədir?
Tirzepatid sintetik polipeptid dərmanıdır. Onun tədqiqatı və inkişafı o dövrdə 2-ci tip metabolizmin və piylənmənin müalicəsində mövcud GLP-1 reseptor agonistlərinin məhdudiyyətlərinin dərindən dərk edilməsindən irəli gəlir. GLP-1 reseptor agonistləri qanda qlükoza nəzarətində və arıqlamaqda əla performans göstərsələr də, alimlər müəyyən ediblər ki, onların GİP reseptorunun aktivləşməsi nisbətən zəifdir və bu, dərmanların effektivliyini müəyyən dərəcədə məhdudlaşdırır. Buna görə də, tədqiqat və inkişaf qrupu daha əhatəli və effektiv qan qlükoza nəzarəti və çəki idarəçiliyinə nail olmaq üçün həm GIPR, həm də GLP-1R-ni eyni vaxtda aktivləşdirə bilən yeni dərman hazırlamağa qərar verdi [1].
Tirzepatidin tədqiqat və inkişaf prosesi zamanı alimlər çoxlu sayda fundamental tədqiqat və klinik sınaqlar həyata keçirmişlər. Klinikadan əvvəlki tədqiqat mərhələsində Tirzepatidin farmakodinamik xüsusiyyətlərini hərtərəfli qiymətləndirmək üçün heyvan təcrübələrindən istifadə edilmişdir. Nəticələr onun qanda qlükoza nəzarətində və arıqlamaqda potensialını təsdiqlədi və sonrakı klinik sınaqların əsasını qoydu. Daha sonra Tirzepatid I, II və III fazaları daxil olmaqla, klinik sınaq mərhələsinə daxil oldu. Faza I əsasən dərmanın təhlükəsizliyini, dözümlülüyünü və farmakokinetik xüsusiyyətlərini qiymətləndirdi və nəticələr yaxşı təhlükəsizlik və dözümlülük göstərdi. Faza II, ilkin olaraq effektiv doza diapazonunu təyin edərək, 2-ci tip metabolizmi olan xəstələrdə müxtəlif dozaların effektivliyini və təhlükəsizliyini daha da araşdırdı. SURPASS silsiləsi kimi əsas faza III klinik sınaqlarda 2-ci tip metabolizmi olan çoxlu sayda xəstə iştirak etmişdir. Nəticələr göstərdi ki, Tirzepatid Semaglutid kimi mövcud GLP-1 reseptor agonistlərindən qan qlükozasını və çəkisini azaltmaqda əhəmiyyətli dərəcədə üstündür və marketinq tətbiqi üçün güclü sübutlar təqdim edir [1].
Tirzepatid 39 amin turşusundan ibarət polipeptiddir və onun strukturu sabitliyini və farmakodinamikasını yaxşılaşdırmaq üçün dəyişdirilib. Onun unikal struktur dizaynı ona iki inkretin, GIP və GLP-1-in təsirlərini ikili mexanizm vasitəsilə qan qlükozasına nəzarətdə iştirak edən hormon reseptorlarını aktivləşdirərək bir molekula inteqrasiya etməyə imkan verir. Xüsusilə, bir tərəfdən, insulin ifrazını təşviq etmək və qan qlükozasını azaltmaq üçün qlükaqonun salınmasını maneə törətmək üçün mədəaltı vəzi üzərində hərəkət edir; digər tərəfdən, mərkəzi sinir sisteminə təsir göstərir, mədə boşalmasını gecikdirir, toxluğu artırır, iştahı və qida qəbulunu azaldır və çəki idarə etməsinə nail olur. Bu ikili mexanizm Tirzepatidə 2-ci tip metabolizm və piylənmənin müalicəsində unikal üstünlüklər verir, xəstələrə daha əhatəli müalicə variantı təqdim edir [1].
Tirzepatidin təsir mexanizmi nədir?
Tirzepatid qan qlükozasını aşağıdakı bir neçə mexanizm vasitəsilə azaldır:
GLP-1 reseptorlarının aktivləşdirilməsi: Tirzepatid təbii GLP-1-in təsirini təqlid edərək, pankreasın beta hüceyrələrində olan GLP-1 reseptorlarına bağlanır. GLP-1, qlükoza homeostazını qorumaq üçün çox vacib olan bağırsaq tərəfindən istehsal olunan bir hormondur. O, insulin sintezini, ifrazını və qlükoza sensasiyasını təşviq edə bilər və toxluğu təşviq etmək və iştahı yatırmaq üçün qlükaqon ifrazını azalda bilər. 2-ci tip metabolizmi olan xəstələrdə qeyri-kafi insulin ifrazı və ya insulinə hüceyrə həssaslığının azalması qan qlükozasının artmasına səbəb olur. Tirzepatid GLP-1 reseptorlarını aktivləşdirməklə, qanda qlükoza nəzarətini yaxşılaşdırmaqla insulin ifrazını artırır. Eyni zamanda, GLP-1 reseptorlarının aktivləşdirilməsi də qlükaqonun sərbəst buraxılmasını maneə törədə bilər, qanda qlükoza mənbələrini daha da azalda bilər və qanda qlükoza nəzarətinə töhfə verə bilər [2].
GİP reseptorlarının aktivləşdirilməsi: Tirzepatid GİP reseptorlarına təsir göstərir və onun aktivləşdirilməsi insulin həssaslığını və sekresiyasını gücləndirə bilər. GIP reseptorları əsasən mədəaltı vəzinin beta hüceyrələri kimi toxumalarda mövcuddur. Aktivləşdirmədən sonra hüceyrədaxili siqnal yolunun ötürülməsi yolu ilə insulin ifrazı artır və hüceyrənin insulinə reaksiyası artır, qanda qlükoza daha effektiv şəkildə azalır [2] . Bu ikili reseptor agonist təsiri Tirzepatidi tək GLP-1 reseptor agonistlərindən insulin ifrazını təşviq etməkdə və qlükaqonun ifrazını maneə törətməkdə daha təsirli edir [2].
Mədənin boşalmasını gecikdirir və doymağı artırır: Tirzepatid mədə boşalmasını gecikdirir, qidanın mədədə qalma müddətini uzadır, qida maddələrinin udulma sürətini yavaşlatır və yeməkdən sonra qanda qlükozanın kəskin artmasının qarşısını alır. Onun mədə boşalmasına təsiri GLP-1 reseptor agonistlərinin təsiri ilə müqayisə edilə bilər. Eyni zamanda, mərkəzi sinir sisteminə təsir göstərir, toxluğu artırır, iştahı və qida qəbulunu azaldır ki, bu da 2-ci tip metabolizmi olan xəstələrin tez-tez müşayiət etdiyi piylənmə problemi üçün xüsusilə uyğundur, insulin müqavimətini və ümumi metabolik vəziyyəti yaxşılaşdırmağa kömək edir [2].
İnsulin Həssaslığının və Lipid Metabolizmasının yaxşılaşdırılması: Tirzepatid insulin həssaslığı ilə əlaqəli adipositokin olan adiponektinin səviyyəsini artıra bilər, insulin həssaslığını yaxşılaşdırmağa kömək edir, hüceyrələrə qlükozanı daha effektiv şəkildə qəbul etməyə və istifadə etməyə imkan verir və qan qlükozasını azaldır (Anonim, 2023). Bundan əlavə, ürək-damar sağlamlığına potensial qoruyucu təsir göstərərək lipid profilini yaxşılaşdıra bilər. Qan təzyiqini yaxşılaşdıra, LDL xolesterolu və trigliseridləri azaltmağa qadir olduğu sübut edilmişdir [3].
Mənbə: PubMed [5]
Əlaqədar tədqiqatlar hansılardır?
Obezite və Tip 2 Metabolizması olan Xəstələrdə Çəki İdarəetmə Effektivliyi
Çoxsaylı klinik tədqiqatlar təsdiq etdi ki, Tirzepatid əhəmiyyətli dərəcədə kilo itkisinə malikdir. 'SURMOUNT-2' tədqiqatında, bu mərhələ 3, ikiqat kor, randomizə edilmiş, plasebo nəzarətli sınaq yeddi ölkədə aparılmışdır. BMI 27 kq/m⊃2 olan böyüklər (≥ 18 yaş); və ya daha yüksək və 7-10% HbA₁c qeydə alınmış və 72 həftə ərzində həftədə bir dəfə Tirzepatid (10 mq və ya 15 mq) dərialtı inyeksiya və ya plasebo qəbul etmək üçün təsadüfi olaraq təyin edilmişdir. Nəticələr göstərdi ki, 72-ci həftədə Tirzepatid 10 mq və 15 mq qruplarında çəki itirmə faizi plasebo qrupunda -3.2% ilə müqayisədə müvafiq olaraq -12.8% və -14.7% olmuşdur. Plasebo ilə müqayisədə 10 mq və 15 mq Tirzepatid ilə təxmin edilən müalicə fərqləri müvafiq olaraq -9,6 faiz bəndi və -11,6 faiz bəndi təşkil etmişdir ki, bu da statistik cəhətdən əhəmiyyətli idi (p <0,0001). Bundan əlavə, Tirzepatid ilə müalicə alan daha çox xəstə 5% və ya daha çox çəki itirmə həddinə çatdı (79-83% -ə qarşı 32%) (Garvey WT, 2023). Bu tədqiqatda orta əsas çəki 100,7 kq, BKİ 36,1 kq/m² və HbA₁c 8,02% təşkil etmişdir. 72 həftəlik müalicədən sonra Tirzepatid bədən çəkisini əhəmiyyətli dərəcədə azaltmaqla yanaşı, qanda qlükoza nəzarətinə də müsbət təsir göstərmişdir [4].
Diabetik neyropatiyanın yaxşılaşdırılması
Tədqiqatlar göstərir ki, GLP1-RA-lar 2-ci tip metabolizmi olan xəstələrdə yaddaş, öyrənmə və koqnitiv pozğunluğun aradan qaldırılması ilə demans riskini azalda bilər. Neyroblastoma hüceyrə xəttində (SHSY5Y) ikili GIP-RA/GLP-1RA olaraq, tədqiqatlar Tirzepatidin neyron böyüməsi (CREB və BDNF), apoptoz (BAX/Bcl2 nisbəti), diferensiallaşma (pAkt, MAP2, GAP43 və insulin (AGBLGLUT4) və GBLGLUT4) markerlərinə təsir göstərdiyini müəyyən etdi. SORBS1). Nəticələr Tirzepatidin pAkt/CREB/BDNF yolunun və aşağı axın siqnal kaskadlarının aktivləşdirilməsində rolunu və onun neyroprotektiv effektivliyini vurğulayır, onun neyron səviyyəsində hiperqlikemiya və insulin müqaviməti ilə əlaqəli təsirlərə qarşı çıxa biləcəyini göstərir. Buna görə də, Tirzepatid hiperqlikemiyanın səbəb olduğu neyrodejenerasiyanı yaxşılaşdıra və neyron insulin müqavimətini aradan qaldıra, maddələr mübadiləsi ilə əlaqəli neyropatiyanın yaxşılaşdırılmasına dair yeni anlayışlar təqdim edə bilər [5].
Tip 2 Metabolizmanın Müalicəsində Tədqiqat Tərəqqi
Hipoqlikemik dərmanın yeni növü kimi Tirzepatid ABŞ-da maddələr mübadiləsinin müalicəsi üçün təsdiqlənmiş ilk ikili GIP/GLP-1R agonisti olmuşdur. Bir sıra geniş miqyaslı klinik sınaqlar onun qanda qlükoza səviyyəsini əhəmiyyətli dərəcədə azaltdığını və çəki itirmə təsirini təsdiqlədi və ürək-damar sistemini qoruma potensialına malikdir. Sintetik peptidlər konsepsiyası Tirzepatid üçün bir çox naməlum imkanlar açdı. Davam edən sınaqlar (NCT04166773) və sübutlar onun alkoqolsuz yağlı qaraciyər xəstəliyi (NAFLD), böyrək və neyroproteksiya sahələrində perspektivli bir dərman olduğunu göstərir [6] (Ma Z, 2023).
Tirzepatidin ürək-damar sağlamlığına uzunmüddətli təsiri
Tirzepatid kilo itkisini təşviq etməklə ürək-damar xəstəlikləri riskini azalda bilər. Tədqiqat Tirzepatidin Amerikalı yetkinlərdə piylənmə və ürək-damar xəstəlikləri hadisələrinə təsirini araşdırdı [7] . Tədqiqat, Tirzepatid müalicəsi üçün uyğun olan Amerikalı yetkinlər arasında, 15 mq Tirzepatid ilə müalicədən sonra, böyüklərin təxminən 70,6% və 56,7% bədən çəkisinin müvafiq olaraq ≥ 15% və ≥ 20% itirdiyini, bu da obez insanların sayında 58,8% azalma deməkdir. Ürək-damar xəstəliyi olmayanlar arasında təxmin edilən 10 illik ürək-damar xəstəliyi riski 'müalicədən əvvəl' 10,1%-dən 'müalicədən sonra' 7,7%-ə, mütləq riskin 2,4% azalması və nisbi riskin 23,6% azalması ilə 2 milyon ürək-damar xəstəliyi hadisəsinin qarşısını alıb.
Yekun olaraq qeyd edək ki, Tirzepatid 2-ci tip metabolizmin və piylənmənin müalicəsində böyük əhəmiyyət kəsb edən GIP və GLP-1 reseptorlarının ikili agonistinin yeni növüdür. O, insulin ifrazını daha effektiv şəkildə təşviq edə, qlükaqon ifrazını maneə törədə, qan qlükozasını dəqiq tənzimləyə, ağırlaşma riskini azalda, mədəaltı vəzin beta hüceyrələrinin funksiyasını yaxşılaşdıra, maddələr mübadiləsinin inkişafını ləngidə bilər və kardioprotektiv təsir göstərir. Piylənmənin müalicəsində, qida qəbulunu effektiv şəkildə azalda, iştahı azalda, toxluq hissini artıra, obez xəstələrin arıqlamasına kömək edə bilər və piylənmə ilə bağlı ağırlaşmaların riskini azalda bilər. O, həmçinin insulin müqavimətini və lipid mübadiləsini yaxşılaşdıra bilər. Bundan əlavə, o, qeyri-spirtli steatohepatit, yuxu apne sindromu və ürək çatışmazlığı kimi metabolik anormal əlaqəli xəstəliklərin müalicəsində potensial göstərir və eyni zamanda bir çox metabolik göstəriciləri yaxşılaşdıraraq daha əhatəli bir müalicə planı təmin edə bilər. Onun həftədə bir dəfə inyeksiya üsulundan istifadə etmək rahatdır və xəstələrin müalicəyə uyğunluğunu yaxşılaşdıra bilər. Qanda qlükoza və çəkiyə effektiv nəzarət etməklə və fəsadların yaranma riskini azaltmaqla xəstələrin fiziki vəziyyətini əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdıra, onların gündəlik fəaliyyət qabiliyyətini və həyat keyfiyyətini yüksəldə, xəstəliklərə nəzarətdə inamını artıra, psixoloji yükünü azalda və sosial uyğunlaşma qabiliyyətini yaxşılaşdıra bilər.
Müəllif haqqında
Yuxarıda qeyd olunan materialların hamısı Cocer Peptides tərəfindən araşdırılmış, redaktə edilmiş və tərtib edilmişdir.
Elmi Jurnalın Müəllifi
Dr. William T. Garvey, Birminghamdakı Alabama Universiteti, Aston Universiteti və Birmingem Veteranlarının İşləri Tibb Mərkəzi də daxil olmaqla, bir çox nüfuzlu qurumlarla əlaqəli olan görkəmli alim və tədqiqatçıdır. Onun akademik təcrübəsi və peşəkar təcrübəsi tibb və elmi sahələrdə geniş spektri əhatə edir. Dr Garvey ürək-damar sistemi və kardiologiyaya xüsusi diqqət yetirməklə endokrinologiya və maddələr mübadiləsi, qidalanma və dietetika, biokimya və molekulyar biologiya, həmçinin ümumi və daxili tibb sahələrinə mühüm töhfələr vermişdir. Onun işi geniş şəkildə tanınıb və təqdir edilib, xüsusən də həm 2023, həm də 2024-cü illər üçün Çarpaz sahə kateqoriyasında Yüksək İstinad Edilmiş Tədqiqatçı adına layiq görülüb ki, bu da onun tədqiqatının daha geniş elmi ictimaiyyətə əhəmiyyətli təsirini və təsirini əks etdirir.
Dr Garvey-nin tədqiqat maraqları və təcrübəsi metabolik xəstəliklər və onların idarə edilməsinin müxtəlif aspektlərini əhatə edir. O, yeni terapevtik strategiyaları üzə çıxarmaq və xəstələrin nəticələrini yaxşılaşdırmaq məqsədi ilə maddələr mübadiləsi mellitus, piylənmə və onlarla əlaqəli ağırlaşmaların öyrənilməsində fəal iştirak etmişdir. Onun işi əsas elmi tədqiqatları, klinik sınaqları və tərcümə tədqiqatlarını əhatə edir, laboratoriya tapıntıları ilə real tibbi tətbiqlər arasında körpü yaradır. Geniş tədqiqatları vasitəsilə Dr.Qarvi metabolik pozğunluqların əsas mexanizmlərinin daha dərindən dərk edilməsinə töhfə vermiş və endokrinologiya və maddələr mübadiləsi sahəsində klinik təlimatların və müalicə protokollarının formalaşmasına kömək etmişdir. Dr. William T. Garvey sitat istinadında qeyd edilmişdir [4 ].
