|
1kit（10Vials）
| Kuantiti: | |
|---|---|
▎ Struktur Tirzepatid
Sumber: PubChem |
Urutan: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Formula Molekul: C 225H 348N 48O68 Berat Molekul: 4813 g/mol Nombor CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonim: Zepbound; Mountjaro |
▎ Penyelidikan Tirzepatid
Apakah latar belakang penyelidikan Tirzepatid?
Tirzepatid adalah ubat polipeptida sintetik. Penyelidikan dan pembangunannya berpunca daripada pemahaman mendalam tentang batasan agonis reseptor GLP-1 sedia ada dalam rawatan diabetes jenis 2 dan obesiti pada masa itu. Walaupun agonis reseptor GLP-1 telah menunjukkan prestasi yang sangat baik dalam kawalan glukosa darah dan penurunan berat badan, saintis mendapati bahawa pengaktifan reseptor GIP mereka agak lemah, yang mengehadkan keberkesanan ubat itu ke tahap tertentu. Oleh itu, pasukan penyelidikan dan pembangunan komited untuk membangunkan ubat baharu yang boleh mengaktifkan kedua-dua GIPR dan GLP-1R secara serentak untuk mencapai kawalan glukosa darah dan pengurusan berat badan yang lebih komprehensif dan berkesan [1].
Semasa proses penyelidikan dan pembangunan Tirzepatid, saintis menjalankan sejumlah besar penyelidikan asas dan ujian klinikal. Dalam peringkat penyelidikan praklinikal, eksperimen haiwan digunakan untuk menilai secara menyeluruh sifat farmakodinamik Tirzepatid. Keputusan mengesahkan potensinya dalam kawalan glukosa darah dan penurunan berat badan, meletakkan asas untuk ujian klinikal berikutnya. Selepas itu, Tirzepatid memasuki peringkat percubaan klinikal, termasuk fasa I, II, dan III. Fasa I terutamanya menilai keselamatan, toleransi, dan sifat farmakokinetik ubat, dan keputusan menunjukkan keselamatan dan toleransi yang baik. Fasa II seterusnya meneroka keberkesanan dan keselamatan dos yang berbeza pada pesakit diabetes jenis 2, terlebih dahulu menentukan julat dos berkesan. Ujian klinikal fasa III utama, seperti siri kajian SURPASS, melibatkan sejumlah besar pesakit diabetes jenis 2. Keputusan menunjukkan bahawa Tirzepatid adalah jauh lebih unggul daripada agonis reseptor GLP-1 sedia ada, seperti Semaglutid, dalam mengurangkan glukosa darah dan berat, memberikan bukti kukuh untuk aplikasi pemasaran [1].
Tirzepatid ialah polipeptida yang terdiri daripada 39 asid amino, dan strukturnya telah diubah suai untuk meningkatkan kestabilan dan farmakodinamiknya. Reka bentuk strukturnya yang unik membolehkannya mengintegrasikan kesan dua incretin, GIP dan GLP-1, ke dalam satu molekul, mengaktifkan reseptor hormon yang terlibat dalam kawalan glukosa darah melalui mekanisme dwi. Secara khusus, di satu pihak, ia bertindak pada pankreas untuk menggalakkan rembesan insulin dan menghalang pembebasan glukagon untuk menurunkan glukosa darah; sebaliknya, ia bertindak pada sistem saraf pusat, melambatkan pengosongan gastrik, meningkatkan rasa kenyang, mengurangkan selera makan dan pengambilan makanan, dan mencapai pengurusan berat badan. Mekanisme dwi ini memberikan kelebihan unik Tirzepatid dalam rawatan diabetes jenis 2 dan obesiti, memberikan pesakit pilihan rawatan yang lebih komprehensif [1].
Apakah mekanisme tindakan Tirzepatid?
Tirzepatid menurunkan glukosa darah melalui pelbagai mekanisme berikut:
Pengaktifan Reseptor GLP-1: Tirzepatid mengikat kepada reseptor GLP-1 pada sel beta pankreas, meniru tindakan GLP-1 semula jadi. GLP-1 ialah hormon yang dihasilkan oleh usus yang penting untuk mengekalkan homeostasis glukosa. Ia boleh menggalakkan sintesis insulin, rembesan, dan penderiaan glukosa, dan mengurangkan rembesan glukagon untuk menggalakkan rasa kenyang dan menyekat selera makan. Pada pesakit diabetes jenis 2, rembesan insulin yang tidak mencukupi atau kepekaan selular yang berkurangan terhadap insulin membawa kepada peningkatan glukosa darah. Tirzepatid meningkatkan rembesan insulin dengan mengaktifkan reseptor GLP-1, meningkatkan kawalan glukosa darah. Pada masa yang sama, pengaktifan reseptor GLP-1 juga boleh menghalang pembebasan glukagon, seterusnya mengurangkan sumber glukosa darah dan menyumbang kepada kawalan glukosa darah [2].
Pengaktifan Reseptor GIP: Tirzepatid bertindak pada reseptor GIP, dan pengaktifannya boleh meningkatkan sensitiviti dan rembesan insulin. Reseptor GIP terutamanya terdapat dalam tisu seperti sel beta pankreas. Selepas pengaktifan, melalui transduksi laluan isyarat intraselular, rembesan insulin meningkat, dan tindak balas sel terhadap insulin dipertingkatkan, mengurangkan glukosa darah dengan lebih berkesan [2] . Kesan agonis reseptor dwi ini menjadikan Tirzepatid lebih berkesan daripada agonis reseptor GLP-1 tunggal dalam menggalakkan rembesan insulin dan menghalang pembebasan glukagon [2].
Melambatkan Pengosongan Gastrik dan Meningkatkan Rasa Kenyang: Tirzepatid boleh melambatkan pengosongan gastrik, memanjangkan masa tinggal makanan di dalam perut, memperlahankan kadar penyerapan nutrien, dan menghalang peningkatan mendadak dalam glukosa darah selepas makan. Kesannya terhadap pengosongan gastrik adalah setanding dengan agonis reseptor GLP-1. Pada masa yang sama, ia bertindak ke atas sistem saraf pusat, meningkatkan rasa kenyang, mengurangkan selera makan dan pengambilan makanan, yang sangat sesuai untuk masalah obesiti yang sering disertai oleh pesakit diabetes jenis 2, membantu meningkatkan ketahanan insulin dan keadaan metabolik keseluruhan [2].
Meningkatkan Kepekaan Insulin dan Metabolisme Lipid: Tirzepatid boleh meningkatkan tahap adiponektin, adipocytokine yang berkaitan dengan kepekaan insulin, membantu meningkatkan kepekaan insulin, membolehkan sel mengambil dan menggunakan glukosa dengan lebih berkesan, dan mengurangkan glukosa darah (Anonymous, 2023). Selain itu, ia juga boleh meningkatkan profil lipid, mempunyai potensi kesan perlindungan terhadap kesihatan kardiovaskular. Ia telah terbukti mampu meningkatkan tekanan darah, mengurangkan kolesterol LDL dan trigliserida [3].
Sumber: PubMed [5]
Apakah kajian berkaitan?
Keberkesanan Pengurusan Berat Badan dalam Pesakit Obesiti dan Diabetes Jenis 2
Banyak kajian klinikal telah mengesahkan bahawa Tirzepatid mempunyai kesan penurunan berat badan yang ketara. Dalam kajian 'SURMOUNT-2', fasa 3, dua buta, rawak, percubaan terkawal plasebo ini telah dijalankan di tujuh negara. Dewasa (berumur ≥ 18 tahun) dengan BMI 27 kg/m² atau lebih tinggi dan HbA₁c 7 - 10% telah didaftarkan dan secara rawak ditugaskan untuk menerima suntikan subkutaneus sekali seminggu Tirzepatid (10 mg atau 15 mg) atau plasebo selama 72 minggu. Keputusan menunjukkan bahawa pada minggu ke-72, peratusan penurunan berat badan dalam kumpulan Tirzepatid 10 mg dan 15 mg masing-masing adalah -12.8% dan -14.7%, berbanding dengan -3.2% dalam kumpulan plasebo. Anggaran perbezaan rawatan Tirzepatid 10 mg dan 15 mg berbanding plasebo ialah -9.6 mata peratusan dan -11.6 mata peratusan, yang signifikan secara statistik (p < 0.0001). Di samping itu, lebih ramai pesakit yang menerima rawatan Tirzepatid mencapai ambang penurunan berat badan sebanyak 5% atau lebih besar (79 - 83% berbanding 32%) (Garvey WT, 2023). Dalam kajian ini, purata berat asas ialah 100.7 kg, BMI ialah 36.1 kg/m², dan HbA₁c ialah 8.02%. Selepas 72 minggu rawatan, Tirzepatid bukan sahaja mengurangkan berat badan dengan ketara tetapi juga mempunyai kesan positif terhadap kawalan glukosa darah [4].
Penambahbaikan Neuropati Diabetik
Kajian telah menunjukkan bahawa GLP1-RA boleh mengurangkan risiko demensia pada pesakit diabetes jenis 2 dengan meningkatkan ingatan, pembelajaran, dan mengatasi masalah kognitif. Sebagai GIP-RA/GLP-1RA dwi, dalam garisan sel neuroblastoma (SHSY5Y), penyelidikan telah mendapati bahawa Tirzepatid mempunyai kesan ke atas penanda pertumbuhan neuron (CREB dan BDNF), apoptosis (nisbah BAX/Bcl2), pembezaan (pAkt, MAP2, GAP43, dan AGBL4), dan rintangan insulin (GLBSUT4, AGBL4), dan rintangan insulin (GLBSUT4, GLUT11). Hasilnya menekankan peranan Tirzepatid dalam mengaktifkan laluan pAkt/CREB/BDNF dan lata isyarat hiliran dan keberkesanan neuroprotektifnya, menunjukkan bahawa ia boleh mengatasi kesan yang berkaitan dengan hiperglikemia dan rintangan insulin pada tahap neuron. Oleh itu, Tirzepatid boleh meningkatkan neurodegeneration yang disebabkan oleh hiperglisemia dan mengatasi rintangan insulin neuron, memberikan pandangan baru tentang peningkatan neuropati yang berkaitan dengan diabetes [5].
Kemajuan Penyelidikan dalam Rawatan Diabetes Jenis 2
Sebagai sejenis ubat hipoglisemik baharu, Tirzepatid telah menjadi agonis dwi GIP/GLP-1R pertama yang diluluskan untuk rawatan diabetes di Amerika Syarikat. Beberapa ujian klinikal berskala besar telah mengesahkan penurunan glukosa darah yang ketara dan kesan penurunan berat badan, dan ia mempunyai potensi dalam perlindungan kardiovaskular. Konsep peptida sintetik telah membuka banyak kemungkinan yang tidak diketahui untuk Tirzepatid. Percubaan berterusan (NCT04166773) dan bukti menunjukkan bahawa ia adalah ubat yang menjanjikan dalam bidang penyakit hati berlemak bukan alkohol (NAFLD), buah pinggang dan perlindungan saraf [6] (Ma Z, 2023).
Kesan Jangka Panjang Tirzepatid terhadap Kesihatan Kardiovaskular
Tirzepatid boleh mengurangkan risiko penyakit kardiovaskular dengan menggalakkan penurunan berat badan. Satu kajian mengkaji kesan Tirzepatid terhadap obesiti dan kejadian penyakit kardiovaskular di kalangan orang dewasa Amerika [7] . Kajian mendapati bahawa di kalangan orang dewasa Amerika yang layak untuk rawatan Tirzepatid, selepas rawatan dengan 15 mg Tirzepatid, dianggarkan 70.6% dan 56.7% orang dewasa kehilangan ≥ 15% dan ≥ 20% berat badan mereka masing-masing, yang bermaksud pengurangan 58.8% dalam bilangan orang obes. Dalam kalangan mereka yang tidak mempunyai penyakit kardiovaskular, anggaran risiko penyakit kardiovaskular 10 tahun menurun daripada 10.1% 'sebelum rawatan' kepada 7.7% 'selepas rawatan', dengan pengurangan risiko mutlak sebanyak 2.4% dan pengurangan risiko relatif sebanyak 23.6%, menghalang 2 juta kejadian penyakit kardiovaskular.
Kesimpulannya, Tirzepatid ialah sejenis agonis dwi reseptor GIP dan GLP-1 baharu, yang sangat penting dalam rawatan diabetes jenis 2 dan obesiti. Ia boleh menggalakkan rembesan insulin dengan lebih berkesan, menghalang rembesan glukagon, mengawal glukosa darah dengan tepat, mengurangkan risiko komplikasi, meningkatkan fungsi sel beta pankreas, melambatkan perkembangan diabetes, dan mempunyai kesan kardioprotektif. Dalam rawatan obesiti, ia boleh mengurangkan pengambilan makanan secara berkesan, mengurangkan selera makan, meningkatkan rasa kenyang, membantu pesakit obesiti menurunkan berat badan, dan mengurangkan risiko komplikasi berkaitan obesiti. Ia juga boleh meningkatkan ketahanan insulin dan metabolisme lipid. Di samping itu, ia menunjukkan potensi dalam rawatan penyakit berkaitan metabolik yang tidak normal seperti steatohepatitis bukan alkohol, sindrom apnea tidur, dan kegagalan jantung, dan pada masa yang sama boleh meningkatkan pelbagai penunjuk metabolik, menyediakan pelan rawatan yang lebih komprehensif. Kaedah suntikan sekali seminggu adalah mudah digunakan dan boleh meningkatkan pematuhan rawatan pesakit. Dengan mengawal glukosa darah dan berat badan secara berkesan dan mengurangkan risiko komplikasi, ia boleh meningkatkan keadaan fizikal pesakit dengan ketara, meningkatkan keupayaan aktiviti harian dan kualiti hidup mereka, meningkatkan keyakinan mereka dalam kawalan penyakit, mengurangkan beban psikologi mereka, dan meningkatkan kebolehsuaian sosial mereka.
Mengenai Pengarang
Bahan-bahan yang disebutkan di atas semuanya diselidik, disunting dan disusun oleh Cocer Peptides.
Penulis Jurnal Ilmiah
Dr. William T. Garvey ialah seorang sarjana dan penyelidik terkemuka yang bergabung dengan pelbagai institusi berprestij, termasuk Universiti Alabama di Birmingham, Universiti Aston, dan Pusat Perubatan Hal Ehwal Veteran Birmingham. Latar belakang akademik dan pengalaman profesional beliau merangkumi pelbagai disiplin dalam bidang perubatan dan saintifik. Dr. Garvey telah membuat sumbangan besar dalam bidang endokrinologi dan metabolisme, pemakanan dan dietetik, biokimia dan biologi molekul, serta perubatan am dan dalaman, dengan tumpuan khusus pada sistem kardiovaskular dan kardiologi. Karya beliau telah diiktiraf dan diberi penghormatan secara meluas, terutamanya dinobatkan sebagai Penyelidik Yang Dipetik Tinggi dalam kategori Merentas Bidang untuk kedua-dua 2023 dan 2024, mencerminkan kesan dan pengaruh besar penyelidikannya terhadap komuniti saintifik yang lebih luas.
Minat dan kepakaran penyelidikan Dr. Garvey meliputi pelbagai aspek penyakit metabolik dan pengurusannya. Beliau telah terlibat secara aktif dalam mengkaji diabetes mellitus, obesiti, dan komplikasi yang berkaitan dengannya, bertujuan untuk mendedahkan strategi terapeutik baru dan meningkatkan hasil pesakit. Kerja beliau merangkumi penyelidikan saintifik asas, ujian klinikal, dan kajian translasi, merapatkan jurang antara penemuan makmal dan aplikasi perubatan dunia sebenar. Melalui penyelidikannya yang meluas, Dr. Garvey telah menyumbang kepada pemahaman yang lebih mendalam tentang mekanisme asas gangguan metabolik dan telah membantu membentuk garis panduan klinikal dan protokol rawatan dalam bidang endokrinologi dan metabolisme. Dr. William T. Garvey disenaraikan dalam rujukan petikan [4 ].
