|
1 komplet (10 bočica)
| Količina: | |
|---|---|
▎ Struktura tirzepatida
Izvor: PubChem |
redoslijed: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekularna formula: C 225H 348N 48O68 Molekulska težina: 4813 g/mol CAS broj: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonimi: Zepbound; Mounjaro |
▎ Istraživanje Tirzepatida
Kakva je pozadina istraživanja Tirzepatida?
Tirzepatid je sintetički polipeptidni lijek. Njegovo istraživanje i razvoj proizilaze iz dubokog razumijevanja ograničenja postojećih agonista GLP-1 receptora u liječenju dijabetesa tipa 2 i gojaznosti u to vrijeme. Iako su agonisti GLP-1 receptora pokazali odlične performanse u kontroli glukoze u krvi i gubitku težine, naučnici su otkrili da je njihova aktivacija GIP receptora relativno slaba, što ograničava efikasnost lijekova u određenoj mjeri. Stoga je tim za istraživanje i razvoj bio posvećen razvoju novog lijeka koji može aktivirati i GIPR i GLP-1R istovremeno kako bi se postigla sveobuhvatnija i učinkovitija kontrola glukoze u krvi i upravljanje težinom [1].
Tokom procesa istraživanja i razvoja Tirzepatida, naučnici su sproveli veliki broj osnovnih istraživanja i kliničkih ispitivanja. U fazi pretkliničkih istraživanja, eksperimenti na životinjama su korišćeni za detaljnu procenu farmakodinamičkih svojstava Tirzepatida. Rezultati su potvrdili njegov potencijal u kontroli glukoze u krvi i gubitku težine, postavljajući temelje za naredna klinička ispitivanja. Nakon toga, Tirzepatid je ušao u fazu kliničkog ispitivanja, uključujući faze I, II i III. Faza I uglavnom je procjenjivala sigurnost, podnošljivost i farmakokinetička svojstva lijeka, a rezultati su pokazali dobru sigurnost i podnošljivost. Faza II dalje je istraživala efikasnost i sigurnost različitih doza kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, preliminarno određujući efektivni raspon doza. Ključna klinička ispitivanja faze III, kao što je serija studija SURPASS, uključivala su veliki broj pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Rezultati su pokazali da je Tirzepatid bio značajno superiorniji od postojećih agonista GLP-1 receptora, kao što je Semaglutid, u smanjenju glukoze u krvi i težine, pružajući jake dokaze za marketinšku primjenu [1].
Tirzepatid je polipeptid sastavljen od 39 aminokiselina, a njegova struktura je modificirana kako bi se poboljšala stabilnost i farmakodinamika. Njegov jedinstveni strukturni dizajn omogućava mu da integriše efekte dva inkretina, GIP i GLP-1, u jednu molekulu, aktivirajući hormonske receptore uključene u kontrolu glukoze u krvi kroz dvostruki mehanizam. Konkretno, s jedne strane, djeluje na gušteraču kako bi potaknuo lučenje inzulina i inhibirao oslobađanje glukagona za snižavanje glukoze u krvi; s druge strane, djeluje na centralni nervni sistem, odgađajući pražnjenje želuca, povećavajući sitost, smanjujući apetit i unos hrane i postižući kontrolu tjelesne težine. Ovaj dvostruki mehanizam daje Tirzepatidu jedinstvene prednosti u liječenju dijabetesa tipa 2 i pretilosti, pružajući pacijentima sveobuhvatniju opciju liječenja [1].
Koji je mehanizam djelovanja Tirzepatida?
Tirzepatid snižava glukozu u krvi kroz sljedeće više mehanizama:
Aktivacija GLP-1 receptora: Tirzepatid se vezuje za GLP-1 receptore na beta ćelijama pankreasa, oponašajući dejstvo prirodnog GLP-1. GLP-1 je hormon koji proizvodi crijeva koji je ključan za održavanje homeostaze glukoze. Može potaknuti sintezu inzulina, lučenje i osjet glukoze, te smanjiti lučenje glukagona kako bi potaknuo sitost i suzbio apetit. Kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, nedovoljna sekrecija inzulina ili smanjena stanična osjetljivost na inzulin dovodi do povišene razine glukoze u krvi. Tirzepatid povećava lučenje inzulina aktivacijom GLP-1 receptora, poboljšavajući kontrolu glukoze u krvi. U isto vrijeme, aktivacija GLP-1 receptora također može inhibirati oslobađanje glukagona, dodatno smanjujući izvore glukoze u krvi i doprinoseći kontroli glukoze u krvi [2].
Aktivacija GIP receptora: Tirzepatid djeluje na GIP receptore, a njegova aktivacija može povećati osjetljivost na inzulin i izlučivanje. GIP receptori su uglavnom prisutni u tkivima kao što su beta ćelije pankreasa. Nakon aktivacije, kroz transdukciju intracelularnog signalnog puta, sekrecija inzulina je povećana, a reakcija ćelije na inzulin je poboljšana, smanjujući glukozu u krvi efikasnije [2] . Ovaj efekat dvostrukog receptorskog agonista čini Tirzepatid efikasnijim od pojedinačnih agonista GLP-1 receptora u promociji lučenja inzulina i inhibiciji oslobađanja glukagona [2].
Odgađanje pražnjenja želuca i povećanje sitosti: Tirzepatid može odgoditi pražnjenje želuca, produžavajući vrijeme zadržavanja hrane u želucu, usporavajući brzinu apsorpcije nutrijenata i sprječavajući nagli porast glukoze u krvi nakon obroka. Njegov efekat na pražnjenje želuca je uporediv sa dejstvom agonista GLP-1 receptora. Istovremeno djeluje na centralni nervni sistem, povećava osjećaj sitosti, smanjuje apetit i unos hrane, što je posebno pogodno za problem gojaznosti koji često prate pacijenti sa dijabetesom tipa 2, pomažući poboljšanju insulinske rezistencije i ukupnog metaboličkog stanja [2].
Poboljšanje osjetljivosti na inzulin i metabolizma lipida: Tirzepatid može povećati razinu adiponektina, adipocitokina povezanog s osjetljivošću na inzulin, pomažući u poboljšanju osjetljivosti na inzulin, omogućavajući stanicama da efikasnije preuzimaju i iskorištavaju glukozu i smanjujući glukozu u krvi (Anonimno, 2023.). Osim toga, može poboljšati i profil lipida, što ima potencijalni zaštitni učinak na zdravlje kardiovaskularnog sistema. Dokazano je da može poboljšati krvni tlak, smanjiti LDL kolesterol i trigliceride [3].
Izvor: PubMed [5]
Koje su srodne studije?
Efikasnost u kontroli težine kod pacijenata sa gojaznošću i dijabetesom tipa 2
Brojne kliničke studije su potvrdile da Tirzepatid ima značajan učinak na smanjenje tjelesne težine. U studiji 'SURMOUNT-2', ova faza 3, dvostruko slijepa, randomizirana, placebo kontrolirana studija sprovedena je u sedam zemalja. Odrasli (starosti ≥ 18 godina) sa BMI od 27 kg/m² ili više i HbA₁c od 7 - 10% su uključeni i nasumično raspoređeni za primanje supkutane injekcije Tirzepatida (10 mg ili 15 mg) ili placeba jednom sedmično tokom 72 sedmice. Rezultati su pokazali da je u sedmici 72 procenat gubitka težine u grupama koje su primale Tirzepatid 10 mg i 15 mg bio -12,8% odnosno -14,7%, u poređenju sa -3,2% u placebo grupi. Procijenjene razlike u liječenju Tirzepatida 10 mg i 15 mg u poređenju sa placebom bile su -9,6 procentnih poena i -11,6 procentnih poena, respektivno, što je bilo statistički značajno (p < 0,0001). Pored toga, više pacijenata koji su primali terapiju Tirzepatidom dostiglo je prag od 5% ili više gubitka težine (79 - 83% naspram 32%) (Garvey WT, 2023). U ovoj studiji, prosječna osnovna težina bila je 100,7 kg, BMI je bio 36,1 kg/m², a HbA₁c je bio 8,02%. Nakon 72 sedmice liječenja, Tirzepatid ne samo da je značajno smanjio tjelesnu težinu već je imao i pozitivan učinak na kontrolu glukoze u krvi [4].
Poboljšanje dijabetičke neuropatije
Studije su istakle da GLP1-RA mogu smanjiti rizik od demencije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 poboljšanjem pamćenja, učenja i prevladavanjem kognitivnih oštećenja. Kao dvostruki GIP-RA/GLP-1RA, u ćelijskoj liniji neuroblastoma (SHSY5Y), istraživanje je otkrilo da Tirzepatid ima utjecaj na markere neuronskog rasta (CREB i BDNF), apoptozu (BAX/Bcl2 omjer), diferencijaciju (pAkt, MAP2, GAP43, i AGBL4, AGBL4, inzulinska rezistencija, inzulinska rezistencija SORBS1). Rezultati naglašavaju ulogu Tirzepatida u aktiviranju pAkt/CREB/BDNF puta i nizvodnih signalnih kaskada i njegovu neuroprotektivnu efikasnost, što ukazuje na to da se može suprotstaviti efektima povezanim sa hiperglikemijom i insulinskom rezistencijom na neuronskom nivou. Stoga, Tirzepatid može poboljšati neurodegeneraciju uzrokovanu hiperglikemijom i prevladati neuronsku inzulinsku rezistenciju, pružajući nove uvide u poboljšanje neuropatije povezane s dijabetesom [5].
Napredak istraživanja u liječenju dijabetesa tipa 2
Kao nova vrsta hipoglikemijskog lijeka, Tirzepatid je postao prvi dvostruki GIP/GLP-1R agonist odobren za liječenje dijabetesa u Sjedinjenim Državama. Brojna klinička ispitivanja velikih razmjera potvrdila su njegov značajni učinak na snižavanje glukoze u krvi i gubitak težine, te ima potencijal u zaštiti kardiovaskularnog sustava. Koncept sintetičkih peptida je otvorio mnoge nepoznate mogućnosti za Tirzepatid. Tekuća ispitivanja (NCT04166773) i dokazi sugeriraju da je lijek koji obećava u poljima nealkoholne masne bolesti jetre (NAFLD), bubrežne i neuroprotekcije [6] (Ma Z, 2023).
Dugoročni uticaj tirzepatida na zdravlje kardiovaskularnog sistema
Tirzepatid može smanjiti rizik od kardiovaskularnih bolesti promicanjem gubitka težine. Studija je ispitivala uticaj Tirzepatida na gojaznost i događaje kardiovaskularnih bolesti kod odraslih Amerikanaca [7] . Studija je otkrila da je među odraslim Amerikancima koji ispunjavaju uslove za liječenje Tirzepatidom, nakon liječenja sa 15 mg Tirzepatida, procijenjeno da je 70,6% i 56,7% odraslih izgubilo ≥ 15% odnosno ≥ 20% svoje tjelesne težine, što znači smanjenje broja gojaznih osoba za 58,8%. Među onima bez kardiovaskularnih bolesti, procijenjeni 10-godišnji rizik od kardiovaskularnih bolesti smanjio se sa 10,1% 'prije liječenja' na 7,7% 'poslije liječenja', sa apsolutnim smanjenjem rizika od 2,4% i relativnim smanjenjem rizika od 23,6%, što je spriječilo 2 miliona događaja kardiovaskularnih bolesti.
Zaključno, Tirzepatid je novi tip dvostrukog agonista GIP i GLP-1 receptora, koji je od velikog značaja u liječenju dijabetesa tipa 2 i gojaznosti. Može učinkovitije pospješiti lučenje inzulina, inhibirati lučenje glukagona, precizno regulirati glukozu u krvi, smanjiti rizik od komplikacija, poboljšati funkciju beta stanica gušterače, odgoditi napredovanje dijabetesa i ima kardioprotektivni učinak. U liječenju gojaznosti, može efikasno smanjiti unos hrane, smanjiti apetit, povećati sitost, pomoći gojaznim pacijentima da izgube težinu i smanjiti rizik od komplikacija povezanih s gojaznošću. Takođe može poboljšati insulinsku rezistenciju i metabolizam lipida. Osim toga, pokazuje potencijal u liječenju metaboličkih abnormalnih bolesti kao što su nealkoholni steatohepatitis, sindrom apneje u snu i zatajenje srca, a može istovremeno poboljšati više metaboličkih pokazatelja, pružajući sveobuhvatniji plan liječenja. Njegova metoda ubrizgavanja jednom tjedno je pogodna za korištenje i može poboljšati pridržavanje liječenja pacijenata. Efikasnom kontrolom glukoze u krvi i težinom i smanjenjem rizika od komplikacija, može značajno poboljšati fizičko stanje pacijenata, poboljšati njihovu svakodnevnu aktivnost i kvalitetu života, povećati njihovo povjerenje u kontrolu bolesti, smanjiti njihovo psihičko opterećenje i poboljšati njihovu socijalnu prilagodljivost.
O autoru
Sve gore navedene materijale je istražio, uredio i sastavio Cocer Peptides.
Autor naučnog časopisa
Dr. William T. Garvey je istaknuti naučnik i istraživač povezan sa više prestižnih institucija, uključujući Univerzitet Alabama u Birminghamu, Univerzitet Aston i Medicinski centar za pitanja veterana u Birminghamu. Njegovo akademsko iskustvo i profesionalno iskustvo obuhvataju širok spektar disciplina u medicinskim i naučnim oblastima. Dr. Garvey je dao značajan doprinos u oblastima endokrinologije i metabolizma, ishrane i dijetetike, biohemije i molekularne biologije, kao i opšte i interne medicine, sa posebnim fokusom na kardiovaskularni sistem i kardiologiju. Njegov rad je široko priznat i počašćen, a posebno je proglašen za visoko citiranog istraživača u kategoriji Cross-Field za 2023. i 2024., što odražava značajan uticaj i uticaj njegovog istraživanja na širu naučnu zajednicu.
Istraživački interesi i stručnost dr. Garveya protežu se na različite aspekte metaboličkih bolesti i njihovog liječenja. Aktivno je uključen u proučavanje dijabetes melitusa, gojaznosti i povezanih komplikacija, s ciljem otkrivanja novih terapijskih strategija i poboljšanja ishoda pacijenata. Njegov rad obuhvata osnovna naučna istraživanja, klinička ispitivanja i translaciona istraživanja, premošćujući jaz između laboratorijskih nalaza i stvarnih medicinskih primena. Svojim opsežnim istraživanjem, dr. Garvey je doprinio dubljem razumijevanju temeljnih mehanizama metaboličkih poremećaja i pomogao u oblikovanju kliničkih smjernica i protokola liječenja u području endokrinologije i metabolizma. Dr. William T. Garvey je naveden u referenci citata [4 ].
