|
1kits (10 flesjes)
| Hoeveelheid: | |
|---|---|
▎ Tirzepatid-structuur
Bron: PubChem |
Volgorde: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molecuulformule: C 225H 348N 48O68 Moleculair gewicht: 4813 g/mol CAS-nummer: 2023788-19-2 PubChem klantnummer: 163285897 Synoniemen: Zepbound; Mounjaro |
▎ Tirzepatid-onderzoek
Wat is de onderzoeksachtergrond van Tirzepatid?
Tirzepatid is een synthetisch polypeptidegeneesmiddel. Het onderzoek en de ontwikkeling van het bedrijf komen voort uit een diep inzicht in de beperkingen van de bestaande GLP-1-receptoragonisten bij de behandeling van type 2-diabetes en obesitas op dat moment. Hoewel GLP-1-receptoragonisten uitstekende prestaties hebben laten zien bij de controle van de bloedglucose en gewichtsverlies, ontdekten wetenschappers dat hun activering van de GIP-receptor relatief zwak is, wat de werkzaamheid van de geneesmiddelen tot op zekere hoogte beperkt. Daarom zette het onderzoeks- en ontwikkelingsteam zich in voor de ontwikkeling van een nieuw medicijn dat zowel de GIPR als de GLP-1R tegelijkertijd kan activeren om een uitgebreidere en effectievere controle van de bloedglucose en gewichtsbeheersing te bereiken [1]..
Tijdens het onderzoeks- en ontwikkelingsproces van Tirzepatid hebben wetenschappers een groot aantal fundamenteel onderzoek en klinische proeven uitgevoerd. In de preklinische onderzoeksfase werden dierproeven gebruikt om de farmacodynamische eigenschappen van Tirzepatid grondig te evalueren. De resultaten bevestigden het potentieel ervan op het gebied van de controle van de bloedglucose en gewichtsverlies, en legden de basis voor daaropvolgende klinische onderzoeken. Vervolgens ging Tirzepatid de klinische proeffase in, inclusief fasen I, II en III. Fase I evalueerde voornamelijk de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetische eigenschappen van het medicijn, en de resultaten lieten een goede veiligheid en verdraagbaarheid zien. In fase II werd de werkzaamheid en veiligheid van verschillende doses bij patiënten met type 2-diabetes verder onderzocht, waarbij voorlopig het effectieve dosisbereik werd bepaald. Bij de belangrijkste klinische fase III-onderzoeken, zoals de SURPASS-onderzoeksreeks, was een groot aantal patiënten met type 2-diabetes betrokken. De resultaten toonden aan dat Tirzepatid significant superieur was aan bestaande GLP-1-receptoragonisten, zoals Semaglutid, wat betreft het verlagen van de bloedglucose en het gewicht, wat sterk bewijs leverde voor de marketingtoepassing [1]..
Tirzepatid is een polypeptide dat bestaat uit 39 aminozuren en de structuur ervan is aangepast om de stabiliteit en farmacodynamiek te verbeteren. Het unieke structurele ontwerp maakt het mogelijk om de effecten van twee incretines, GIP en GLP-1, in één enkel molecuul te integreren, waardoor de hormoonreceptoren die betrokken zijn bij de bloedglucoseregulatie worden geactiveerd via een dubbel mechanisme. Enerzijds werkt het in op de alvleesklier om de insulinesecretie te bevorderen en de afgifte van glucagon te remmen om de bloedglucose te verlagen; aan de andere kant werkt het in op het centrale zenuwstelsel, waardoor de maaglediging wordt vertraagd, de verzadiging toeneemt, de eetlust en de voedselinname worden verminderd en gewichtsbeheersing wordt bereikt. Dit dubbele mechanisme geeft Tirzepatid unieke voordelen bij de behandeling van diabetes type 2 en obesitas, waardoor patiënten een uitgebreidere behandelingsoptie krijgen [1]..
Wat is het werkingsmechanisme van Tirzepatid?
Tirzepatid verlaagt de bloedglucose via de volgende meerdere mechanismen:
Activering van GLP-1-receptoren: Tirzepatid bindt zich aan de GLP-1-receptoren op bètacellen van de pancreas, waardoor de werking van natuurlijk GLP-1 wordt nagebootst. GLP-1 is een door de darm geproduceerd hormoon dat cruciaal is voor het handhaven van de glucosehomeostase. Het kan de insulinesynthese, secretie en glucosedetectie bevorderen en de glucagonsecretie verminderen om verzadiging te bevorderen en de eetlust te onderdrukken. Bij patiënten met diabetes type 2 leidt onvoldoende insulinesecretie of verminderde cellulaire gevoeligheid voor insuline tot een verhoogde bloedglucose. Tirzepatid verhoogt de insulinesecretie door GLP-1-receptoren te activeren, waardoor de bloedglucoseregulatie wordt verbeterd. Tegelijkertijd kan de activering van GLP-1-receptoren ook de afgifte van glucagon remmen, waardoor de bronnen van bloedglucose verder worden verminderd en wordt bijgedragen aan de controle van de bloedglucose [2]..
Activering van GIP-receptoren: Tirzepatid werkt op GIP-receptoren en de activering ervan kan de insulinegevoeligheid en -secretie verbeteren. GIP-receptoren zijn voornamelijk aanwezig in weefsels zoals bètacellen van de pancreas. Na activatie, via intracellulaire signaaltransductie, wordt de insulinesecretie verhoogd en wordt de reactiesnelheid van de cel op insuline verbeterd, waardoor de bloedglucose effectiever wordt verlaagd [2] . Dit dubbele receptoragonistische effect maakt Tirzepatid effectiever dan enkelvoudige GLP-1-receptoragonisten bij het bevorderen van de insulinesecretie en het remmen van de afgifte van glucagon [2]..
Vertraging van de maaglediging en verhoging van de verzadiging: Tirzepatid kan de maaglediging vertragen, de verblijftijd van voedsel in de maag verlengen, de opnamesnelheid van voedingsstoffen vertragen en een scherpe stijging van de postprandiale bloedglucose voorkomen. Het effect op de maaglediging is vergelijkbaar met dat van GLP-1-receptoragonisten. Tegelijkertijd werkt het in op het centrale zenuwstelsel, verhoogt het de verzadiging en vermindert het de eetlust en de voedselinname, wat vooral geschikt is voor het zwaarlijvigheidsprobleem dat vaak gepaard gaat met patiënten met diabetes type 2, waardoor de insulineresistentie en de algehele metabolische toestand worden verbeterd [2]..
Verbetering van de insulinegevoeligheid en het lipidenmetabolisme: Tirzepatid kan het niveau van adiponectine, een adipocytokine dat verband houdt met de insulinegevoeligheid, verhogen, waardoor de insulinegevoeligheid wordt verbeterd, waardoor cellen effectiever glucose kunnen opnemen en gebruiken en de bloedglucose kan worden verlaagd (Anoniem, 2023). Bovendien kan het ook het lipidenprofiel verbeteren, wat een potentieel beschermend effect heeft op de cardiovasculaire gezondheid. Het is bewezen dat het de bloeddruk kan verbeteren en het LDL-cholesterol en triglyceriden kan verlagen [3].
Bron: PubMed [5]
Wat zijn de gerelateerde onderzoeken?
Werkzaamheid op gewichtsbeheersing bij patiënten met obesitas en diabetes type 2
Talrijke klinische onderzoeken hebben bevestigd dat Tirzepatid een aanzienlijk gewichtsverlieseffect heeft. In het 'SURMOUNT-2'-onderzoek werd dit fase 3, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoek uitgevoerd in zeven landen. Volwassenen (≥ 18 jaar) met een BMI van 27 kg/m² of hoger en een HbA₁c van 7 - 10% werden geïncludeerd en willekeurig toegewezen aan een eenmaal per week subcutane injectie van Tirzepatid (10 mg of 15 mg) of placebo gedurende 72 weken. De resultaten toonden aan dat in week 72 het percentage gewichtsverlies in de groepen Tirzepatid 10 mg en 15 mg respectievelijk -12,8% en -14,7% bedroeg, vergeleken met -3,2% in de placebogroep. De geschatte behandelingsverschillen tussen Tirzepatid 10 mg en 15 mg vergeleken met de placebo waren respectievelijk -9,6 procentpunten en -11,6 procentpunten, wat statistisch significant was (p < 0,0001). Bovendien bereikten meer patiënten die een behandeling met Tirzepatid kregen de drempel van een gewichtsverlies van 5% of meer (79 - 83% versus 32%) (Garvey WT, 2023). In dit onderzoek was het gemiddelde uitgangsgewicht 100,7 kg, de BMI 36,1 kg/m² en de HbA₁c 8,02%. Na 72 weken behandeling verminderde Tirzepatid niet alleen het lichaamsgewicht aanzienlijk, maar had het ook een positief effect op de bloedglucoseregulatie [4]..
Verbetering van diabetische neuropathie
Studies hebben aangetoond dat GLP1-RA's het risico op dementie bij patiënten met type 2-diabetes kunnen verminderen door het geheugen en het leren te verbeteren en cognitieve stoornissen te overwinnen. Als dubbele GIP-RA/GLP-1RA, in de neuroblastoomcellijn (SHSY5Y), heeft onderzoek aangetoond dat Tirzepatid een impact heeft op markers van neuronale groei (CREB en BDNF), apoptose (BAX/Bcl2-verhouding), differentiatie (pAkt, MAP2, GAP43 en AGBL4) en insulineresistentie (GLUT1, GLUT4, GLUT3 en SORBS1). De resultaten benadrukken de rol van Tirzepatid bij het activeren van de pAkt/CREB/BDNF-route en stroomafwaartse signaalcascades en de neuroprotectieve werkzaamheid ervan, wat aangeeft dat het de effecten kan tegengaan die gepaard gaan met hyperglykemie en insulineresistentie op neuronaal niveau. Daarom kan Tirzepatid de neurodegeneratie veroorzaakt door hyperglykemie verbeteren en neuronale insulineresistentie overwinnen, wat nieuwe inzichten oplevert in de verbetering van diabetesgerelateerde neuropathie [5]..
Onderzoeksvooruitgang bij de behandeling van diabetes type 2
Als nieuw type hypoglycemisch medicijn is Tirzepatid de eerste dubbele GIP/GLP-1R-agonist geworden die is goedgekeurd voor de behandeling van diabetes in de Verenigde Staten. Een aantal grootschalige klinische onderzoeken hebben de significante bloedglucoseverlagende en gewichtsverlieseffecten ervan bevestigd, en het heeft potentieel voor cardiovasculaire bescherming. Het concept van synthetische peptiden heeft veel onbekende mogelijkheden voor Tirzepatid geopend. Lopende onderzoeken (NCT04166773) en bewijsmateriaal suggereren dat het een veelbelovend medicijn is op het gebied van niet-alcoholische leververvetting (NAFLD), nier- en neuroprotectie [6] (Ma Z, 2023).
Langetermijneffecten van Tirzepatid op de cardiovasculaire gezondheid
Tirzepatid kan het risico op hart- en vaatziekten verminderen door gewichtsverlies te bevorderen. In een onderzoek werd de impact van Tirzepatid op zwaarlijvigheid en hart- en vaatziekten bij Amerikaanse volwassenen onderzocht [7] . Uit de studie bleek dat onder de Amerikaanse volwassenen die in aanmerking kwamen voor behandeling met Tirzepatid, na behandeling met 15 mg Tirzepatid naar schatting 70,6% en 56,7% van de volwassenen respectievelijk ≥ 15% en ≥ 20% van hun lichaamsgewicht verloren, wat een vermindering van 58,8% betekent in het aantal zwaarlijvige mensen. Onder degenen zonder hart- en vaatziekten daalde het geschatte risico op hart- en vaatziekten over een periode van tien jaar van 10,1% vóór de behandeling naar 7,7% na de behandeling, met een absolute risicoreductie van 2,4% en een relatieve risicoreductie van 23,6%, waardoor 2 miljoen gevallen van hart- en vaatziekten werden voorkomen.
Concluderend is Tirzepatid een nieuw type dubbele agonist van GIP- en GLP-1-receptoren, wat van groot belang is bij de behandeling van type 2-diabetes en obesitas. Het kan de insulinesecretie effectiever bevorderen, de glucagonsecretie remmen, de bloedglucose nauwkeurig reguleren, het risico op complicaties verminderen, de functie van bètacellen van de pancreas verbeteren, de progressie van diabetes vertragen en een hartbeschermend effect hebben. Bij de behandeling van obesitas kan het de voedselinname effectief verminderen, de eetlust verminderen, de verzadiging verhogen, zwaarlijvige patiënten helpen gewicht te verliezen en het risico op aan obesitas gerelateerde complicaties verminderen. Het kan ook de insulineresistentie en het lipidenmetabolisme verbeteren. Bovendien toont het potentieel bij de behandeling van metabolische abnormale ziekten zoals niet-alcoholische steatohepatitis, slaapapneusyndroom en hartfalen, en kan het tegelijkertijd meerdere metabolische indicatoren verbeteren, waardoor een uitgebreider behandelplan ontstaat. De wekelijkse injectiemethode is handig in gebruik en kan de therapietrouw van patiënten verbeteren. Door de bloedglucose en het gewicht effectief te beheersen en het risico op complicaties te verminderen, kan het de fysieke conditie van patiënten aanzienlijk verbeteren, hun dagelijkse activiteitenvermogen en kwaliteit van leven verbeteren, hun vertrouwen in ziektebeheersing vergroten, hun psychologische lasten verminderen en hun sociale aanpassingsvermogen verbeteren.
Over de auteur
De bovengenoemde materialen zijn allemaal onderzocht, geredigeerd en samengesteld door Cocer Peptides.
Wetenschappelijk tijdschriftauteur
Dr. William T. Garvey is een vooraanstaande wetenschapper en onderzoeker verbonden aan meerdere prestigieuze instellingen, waaronder de Universiteit van Alabama in Birmingham, Aston University en het Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Zijn academische achtergrond en professionele ervaring omvatten een breed scala aan disciplines binnen de medische en wetenschappelijke vakgebieden. Dr. Garvey heeft belangrijke bijdragen geleverd op het gebied van endocrinologie en metabolisme, voeding en diëtetiek, biochemie en moleculaire biologie, evenals algemene en interne geneeskunde, met een bijzondere nadruk op het cardiovasculaire systeem en cardiologie. Zijn werk wordt algemeen erkend en geëerd, en wordt met name voor zowel 2023 als 2024 uitgeroepen tot 'Highly Cited Researcher in the Cross-Field'-categorie, wat de substantiële impact en invloed van zijn onderzoek op de bredere wetenschappelijke gemeenschap weerspiegelt.
De onderzoeksinteresses en expertise van Dr. Garvey strekken zich uit tot verschillende aspecten van stofwisselingsziekten en de behandeling ervan. Hij is actief betrokken geweest bij het bestuderen van diabetes mellitus, obesitas en de daarmee samenhangende complicaties, met als doel nieuwe therapeutische strategieën te ontdekken en de resultaten voor patiënten te verbeteren. Zijn werk omvat fundamenteel wetenschappelijk onderzoek, klinische proeven en translationele studies, waarmee hij de kloof overbrugt tussen laboratoriumbevindingen en medische toepassingen in de echte wereld. Door zijn uitgebreide onderzoek heeft Dr. Garvey bijgedragen aan een dieper begrip van de onderliggende mechanismen van stofwisselingsstoornissen en heeft hij bijgedragen aan het vormgeven van klinische richtlijnen en behandelingsprotocollen op het gebied van endocrinologie en metabolisme. Dr. William T. Garvey wordt vermeld in de referentie van citaat [4 ].
