|
1 камплект (10 флаконаў)
| колькасць: | |
|---|---|
▎ Структура Тырзепаціда
Крыніца: PubChem |
Паслядоўнасць: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{дыяцыд-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Малекулярная формула: C 225H 348N 48O68 Малекулярная маса: 4813 г/моль Нумар CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Сінонімы: Zepbound; Мунджаро |
▎ Даследаванне Тырзепатыдаў
Які даследчы фон Тырзепаціда?
Тирзепатид - сінтэтычны полипептидный прэпарат. Яго даследаванні і распрацоўкі вынікаюць з глыбокага разумення абмежаванняў існуючых агоністом рэцэптараў GLP-1 у лячэнні метабалізму тыпу 2 і атлусцення ў той час. Хоць агоністом рэцэптараў GLP-1 паказалі выдатную эфектыўнасць у кантролі ўзроўню глюкозы ў крыві і страты вагі, навукоўцы выявілі, што іх актывацыя рэцэптара GIP адносна слабая, што ў пэўнай ступені абмяжоўвае эфектыўнасць прэпаратаў. Такім чынам, група даследаванняў і распрацовак была прыхільная распрацоўцы новага прэпарата, які можа актываваць як GIPR, так і GLP-1R адначасова для дасягнення больш поўнага і эфектыўнага кантролю ўзроўню глюкозы ў крыві і кантролю вагі [1].
У працэсе даследаванняў і распрацовак Tirzepatid навукоўцы правялі вялікую колькасць фундаментальных даследаванняў і клінічных выпрабаванняў. На этапе даклінічных даследаванняў для дбайнай ацэнкі фармакодинамических уласцівасцяў Тирзепатида былі выкарыстаны эксперыменты на жывёл. Вынікі пацвердзілі яго патэнцыял у кантролі ўзроўню глюкозы ў крыві і страты вагі, заклаўшы аснову для наступных клінічных выпрабаванняў. Пасля Тирзепатид ўвайшоў у стадыю клінічных выпрабаванняў, уключаючы фазы I, II і III. Фаза I у асноўным ацэньвала бяспеку, пераноснасць і фармакокинетические ўласцівасці прэпарата, і вынікі паказалі добрую бяспеку і пераноснасць. Фаза II дадаткова даследавала эфектыўнасць і бяспеку розных доз у пацыентаў з метабалізмам 2 тыпу, папярэдне вызначыўшы дыяпазон эфектыўных доз. Ключавыя клінічныя выпрабаванні фазы III, такія як серыя даследаванняў SURPASS, уключалі вялікую колькасць пацыентаў з метабалізмам 2 тыпу. Вынікі паказалі, што тырзепатыд значна пераўзыходзіць існуючыя агоністы рэцэптараў GLP-1, такія як семаглутыд, у зніжэнні ўзроўню глюкозы ў крыві і вагі, што дае важкія доказы для маркетынгавага прымянення [1].
Тырзепатыд - поліпептыд, які складаецца з 39 амінакіслот, і яго структура была зменена для паляпшэння яго стабільнасці і фармакодінамікі. Яго унікальны структурны дызайн дазваляе аб'ядноўваць эфекты двух інкрэтынаў, GIP і GLP-1, у адну малекулу, актывуючы гарманальныя рэцэптары, якія ўдзельнічаюць у кантролі ўзроўню глюкозы ў крыві праз падвойны механізм. У прыватнасці, з аднаго боку, ён дзейнічае на падстраўнікавую залозу, спрыяючы сакрэцыі інсуліну і інгібіруючы вызваленне глюкагону для зніжэння ўзроўню глюкозы ў крыві; з іншага боку, ён дзейнічае на цэнтральную нервовую сістэму, затрымліваючы апаражненне страўніка, павялічваючы пачуццё сытасці, зніжаючы апетыт і спажыванне ежы, і дасягаючы кантролю вагі. Гэты двайны механізм дае Тырзепаціду унікальныя перавагі ў лячэнні метабалізму 2 тыпу і атлусцення, падаючы пацыентам больш комплексны варыянт лячэння [1].
Які механізм дзеяння Тирзепатида?
Тирзепатид зніжае ўзровень глюкозы ў крыві з дапамогай наступных розных механізмаў:
Актывацыя рэцэптараў GLP-1: тирзепатид звязваецца з рэцэптарамі GLP-1 на бэта-клетках падстраўнікавай залозы, імітуючы дзеянне натуральнага GLP-1. GLP-1 - гэта гармон, які выпрацоўваецца кішачнікам і мае вырашальнае значэнне для падтрымання гамеастазу глюкозы. Ён можа спрыяць сінтэзу інсуліну, сакрэцыі і адчуванню глюкозы, а таксама зніжаць сакрэцыю глюкагону, каб спрыяць насычэнню і зніжаць апетыт. У пацыентаў з тыпам метабалізму 2 недастатковая сэкрэцыя інсуліну або зніжэнне адчувальнасці клетак да інсуліну прыводзіць да павышэння ўзроўню глюкозы ў крыві. Тирзепатид павялічвае сакрэцыю інсуліну за кошт актывацыі рэцэптараў GLP-1, паляпшаючы кантроль ўзроўню глюкозы ў крыві. У той жа час, актывацыя рэцэптараў GLP-1 можа таксама інгібіраваць вызваленне глюкагону, яшчэ больш памяншаючы крыніцы глюкозы ў крыві і спрыяючы кантролю глюкозы ў крыві [2].
Актывацыя рэцэптараў GIP: Тирзепатид дзейнічае на рэцэптары GIP, і яго актывацыя можа павысіць адчувальнасць і сакрэцыю інсуліну. GIP-рэцэптары ў асноўным прысутнічаюць у такіх тканінах, як бэта-клеткі падстраўнікавай залозы. Пасля актывацыі праз трансдукцыю ўнутрыклеткавага сігналу павялічваецца сэкрэцыя інсуліну і ўзмацняецца рэакцыя клетак на інсулін, што больш эфектыўна зніжае ўзровень глюкозы ў крыві [2] . Гэты падвойны эфект агоніста рэцэптараў робіць тырзепатыд больш эфектыўным, чым адзінкавыя агоністы рэцэптараў GLP-1, у садзейнічанні сакрэцыі інсуліну і інгібіраванні вызвалення глюкагону [2].
Затрымка апаражнення страўніка і павышэнне пачуцця сытасці: Тирзепатид можа затрымліваць апаражненне страўніка, падаўжаючы час знаходжання ежы ў страўніку, запавольваючы хуткасць ўсмоктвання пажыўных рэчываў і прадухіляючы рэзкае павышэнне ўзроўню глюкозы ў крыві пасля ежы. Яго дзеянне на апаражненне страўніка параўнальна з дзеяннем агоністом рэцэптараў GLP-1. У той жа час ён дзейнічае на цэнтральную нервовую сістэму, павялічваючы пачуццё сытасці, зніжаючы апетыт і спажыванне ежы, што асабліва падыходзіць для праблемы атлусцення, якая часта суправаджаецца пацыентамі з метабалізмам 2 тыпу, дапамагаючы палепшыць рэзістэнтнасць да інсуліну і агульны метабалічны стан [2].
Паляпшэнне адчувальнасці да інсуліну і метабалізму ліпідаў: Тырзепатыд можа павысіць узровень адыпанектыну, адыпацытокіна, звязанага з адчувальнасцю да інсуліну, дапамагаючы палепшыць адчувальнасць да інсуліну, дазваляючы клеткам больш эфектыўна паглынаць і выкарыстоўваць глюкозу і зніжаючы ўзровень глюкозы ў крыві (Ананім, 2023). Акрамя таго, ён таксама можа палепшыць ліпідны профіль, аказваючы патэнцыйны ахоўны эфект на здароўе сардэчна-сасудзістай сістэмы. Было даказана, што ён можа палепшыць крывяны ціск, знізіць узровень халестэрыну ЛПНП і трыгліцерыдаў [3].
Крыніца: PubMed [5]
Якія звязаныя даследаванні?
Эфектыўнасць кантролю вагі ў пацыентаў з атлусценнем і метабалізмам тыпу 2
Шматлікія клінічныя даследаванні пацвердзілі, што Тирзепатид аказвае значны эфект пахудання. У даследаванні 'SURMOUNT-2' гэтая фаза 3, падвойнае сляпое, рандомізірованное, плацебо-кантраляванае даследаванне было праведзена ў сямі краінах. Дарослыя (ва ўзросце ≥ 18 гадоў) з ІМТ 27 кг/м⊃2; або вышэй і HbA₁c 7 - 10% былі зарэгістраваны і выпадковым чынам прызначаны для атрымання адзін раз у тыдзень падскурнай ін'екцыі тирзепатида (10 мг або 15 мг) або плацебо на працягу 72 тыдняў. Вынікі паказалі, што на 72-м тыдні працэнт страты вагі ў групах тырзепатыду 10 мг і 15 мг склаў -12,8% і -14,7% адпаведна ў параўнанні з -3,2% у групе плацебо. Прыблізныя адрозненні ў лячэнні тырзепацідам 10 мг і 15 мг у параўнанні з плацебо складалі -9,6 працэнтных пункта і -11,6 працэнтнага пункта адпаведна, што было статыстычна значным (p <0,0001). Акрамя таго, больш пацыентаў, якія атрымлівалі лячэнне Тырзепацідам, дасягнулі парогавага значэння страты вагі на 5% або больш (79 - 83% супраць 32%) (Garvey WT, 2023). У гэтым даследаванні сярэдняя зыходная вага складала 100,7 кг, ІМТ - 36,1 кг/м⊃2, а HbA₁c - 8,02%. Пасля 72 тыдняў лячэння Тирзепатид не толькі значна знізіў масу цела, але і станоўча паўплываў на кантроль ўзроўню глюкозы ў крыві [4] ..
Паляпшэнне дыябетычнай нейропатии
Даследаванні паказалі, што GLP1-RA могуць знізіць рызыку дэменцыі ў пацыентаў з метабалізмам 2 тыпу за кошт паляпшэння памяці, навучання і пераадолення кагнітыўных парушэнняў. У якасці падвойнага GIP-RA/GLP-1RA ў клеткавай лініі нейрабластомы (SHSY5Y) даследаванне паказала, што тырзепатыд уплывае на маркеры росту нейронаў (CREB і BDNF), апоптозу (суадносіны BAX/Bcl2), дыферэнцыявання (pAkt, MAP2, GAP43 і AGBL4) і рэзістэнтнасці да інсуліну (GLUT1, GLUT4, GLUT3 і СОРБЫ1). Вынікі падкрэсліваюць ролю тирзепатида ў актывацыі шляху pAkt/CREB/BDNF і сігнальных каскадаў ніжэй па плыні, а таксама яго нейропротекторную эфектыўнасць, паказваючы, што ён можа супрацьстаяць эфектам, звязаным з гіперглікеміяй і рэзістэнтнасцю да інсуліну на нейрональным узроўні. Такім чынам, тырзепатыд можа палепшыць нейрадэгенерацыю, выкліканую гіперглікеміяй, і пераадолець рэзістэнтнасць нейронаў да інсуліну, даючы новыя ўяўленні аб паляпшэнні неўрапатыі, звязанай з метабалізмам [5].
Прагрэс даследаванняў у лячэнні метабалізму тыпу 2
Тырзепатыд, як новы тып гіпаглікемічных прэпаратаў, стаў першым падвойным агоністам GIP/GLP-1R, дазволеным для лячэння метабалізму ў ЗША. Шэраг буйнамаштабных клінічных выпрабаванняў пацвердзілі яго значнае зніжэнне ўзроўню глюкозы ў крыві і зніжэнне вагі, і ён мае патэнцыял для абароны сардэчна-сасудзістай сістэмы. Канцэпцыя сінтэтычных пептыдаў адкрыла перад Тырзепацідам шмат невядомых магчымасцей. Працягваюцца выпрабаванні (NCT04166773) і дадзеныя сведчаць аб тым, што гэта перспектыўны прэпарат у галіне неалкогольнай тлушчавай хваробы печані (НАЖБП), нырачнай і нейрапратэкцыі [6] (Ma Z, 2023).
Доўгатэрміновы ўплыў Тирзепатида на здароўе сардэчна-сасудзістай сістэмы
Тирзепатид можа знізіць рызыку сардэчна-сасудзiстых захворванняў, спрыяючы пахуданню. Даследаванне вывучала ўплыў тирзепатида на атлусценне і сардэчна-сасудзістыя захворванні ў дарослых амерыканцаў [7] . Даследаванне паказала, што сярод дарослых амерыканцаў, якія маюць права на лячэнне Тырзепацідам, пасля лячэння 15 мг Тырзепаціда, паводле ацэнак, 70,6% і 56,7% дарослых страцілі ≥ 15% і ≥ 20% масы цела адпаведна, што азначае зніжэнне колькасці людзей з атлусценнем на 58,8%. Сярод тых, хто не мае сардэчна-сасудзістых захворванняў, ацэначны 10-гадовы рызыка сардэчна-сасудзістых захворванняў знізіўся з 10,1% «да лячэння» да 7,7% «пасля лячэння», з абсалютным зніжэннем рызыкі на 2,4% і зніжэннем адноснага рызыкі на 23,6%, прадухіляючы 2 мільёны выпадкаў сардэчна-сасудзістых захворванняў.
У заключэнне можна сказаць, што тирзепатид з'яўляецца новым тыпам падвойнага агоністом рэцэптараў GIP і GLP-1, які мае вялікае значэнне ў лячэнні метабалізму 2 тыпу і атлусцення. Ён можа больш эфектыўна спрыяць сакрэцыі інсуліну, інгібіраваць сакрэцыю глюкагону, дакладна рэгуляваць узровень глюкозы ў крыві, зніжаць рызыку ўскладненняў, паляпшаць функцыю бэта-клетак падстраўнікавай залозы, затрымліваць прагрэсаванне метабалізму і аказваць кардыяахоўны эфект. Пры лячэнні атлусцення ён можа эфектыўна паменшыць спажыванне ежы, знізіць апетыт, павялічыць пачуццё сытасці, дапамагчы пацыентам з атлусценнем схуднець і знізіць рызыку ўскладненняў, звязаных з атлусценнем. Гэта таксама можа палепшыць рэзістэнтнасць да інсуліну і ліпідны абмен. Акрамя таго, ён дэманструе патэнцыял у лячэнні метабалічных парушэнняў, звязаных з такімі захворваннямі, як неалкагольны стеатогепатит, сіндром апноэ сну і сардэчная недастатковасць, і можа адначасова паляпшаць некалькі метабалічных паказчыкаў, забяспечваючы больш поўны план лячэння. Метад ін'екцыі, які праводзіцца адзін раз у тыдзень, зручны ў выкарыстанні і можа палепшыць прыхільнасць пацыентаў да лячэння. Эфектыўна кантралюючы ўзровень глюкозы ў крыві і вагу і зніжаючы рызыку ускладненняў, гэта можа значна палепшыць фізічны стан пацыентаў, павысіць іх паўсядзённую актыўнасць і якасць жыцця, павысіць іх упэўненасць у кантролі захворвання, паменшыць іх псіхалагічную нагрузку і палепшыць іх сацыяльную адаптацыю.
Пра аўтара
Усе вышэйзгаданыя матэрыялы даследаваны, 50809e4ae=ка
Навуковы часопіс Аўтар
Доктар Уільям Т. Гарві з'яўляецца выбітным навукоўцам і даследчыкам, які працуе ў розных прэстыжных установах, у тым ліку ў Універсітэце Алабамы ў Бірмінгеме, Астанскім універсітэце і Медыцынскім цэнтры па справах ветэранаў Бірмінгема. Яго адукацыя і прафесійны вопыт ахопліваюць шырокі спектр дысцыплін у медыцынскай і навуковай галінах. Доктар Гарві зрабіў значны ўклад у галіне эндакрыналогіі і метабалізму, харчавання і дыетыкі, біяхіміі і малекулярнай біялогіі, а таксама агульнай і ўнутранай медыцыны, з асаблівым акцэнтам на сардэчна-сасудзістай сістэме і кардыялогіі. Яго праца атрымала шырокае прызнанне і ўшанаванне, у прыватнасці, ён быў названы высокацытуемым даследчыкам у катэгорыі «Крос-філіял» у 2023 і 2024 гадах, што адлюстроўвае значны ўплыў і ўплыў яго даследаванняў на шырокую навуковую супольнасць.
Даследчыя інтарэсы і вопыт доктара Гарві распаўсюджваюцца на розныя аспекты метабалічных захворванняў і іх лячэння. Ён прымаў актыўны ўдзел у вывучэнні метабалізму, атлусцення і звязаных з імі ускладненняў, імкнучыся раскрыць новыя тэрапеўтычныя стратэгіі і палепшыць вынікі лячэння пацыентаў. Яго праца ахоплівае фундаментальныя навуковыя даследаванні, клінічныя выпрабаванні і трансляцыйныя даследаванні, ліквідуючы разрыў паміж лабараторнымі вынікамі і рэальнымі медыцынскімі прымяненнямі. Дзякуючы сваім шырокім даследаванням доктар Гарві ўнёс свой уклад у больш глыбокае разуменне асноўных механізмаў метабалічных парушэнняў і дапамог сфармаваць клінічныя рэкамендацыі і пратаколы лячэння ў галіне эндакрыналогіі і метабалізму. Доктар Уільям Т. Гарві пазначаны ў спасылцы на цытаванне [4 ].
