Ghrp-6 10 מ'ג

▎ GHRP-6 מבנה

▎ GHRP-6  מחקר

מהו הרקע המחקרי של GHRP-6?

מחקר על GHRP-6 מקורו בחקירות מעמיקות של מנגנוני הוויסות של הורמון הגדילה (GH). מחקרים מוקדמים גילו שמעבר להורמון משחרר הורמון גדילה טבעי (GHRH), לגוף יש מסלולים נוספים המווסתים את הפרשת GH, כולל קולטנים המסוגלים לקדם באופן ספציפי את שחרור GH (כלומר, הקולטן להפרשת הורמון הגדילה, GHSR). כדי להמשיך ולפענח את המסלול הרגולטורי הזה ולזהות כלים להתערבות מדויקת בהפרשת GH, החוקרים החלו לסנתז תרכובות המכוונות ל-GHSR. GHRP-6 יצא ממסגרת תיאורטית זו כהקסאפפטיד שנועד להפעיל את מסלול ה-GHSR, והבהרת תפקידו בוויסות סינתזה ושחרור GH.

במקביל, דרישות קליניות ומחקריות לכלי אפנון GH הניעו את מחקרי GHRP-6. מצד אחד, מחלות כמו מחסור בהורמון גדילה דורשות שיטות ויסות GH יעילות יותר עם מנגנונים ייחודיים להשלמת התערבויות מסורתיות. מצד שני, חוקרים בתחומים כמו חילוף חומרים, בריאות שרירים ותיקון רקמות ביקשו לחקור תהליכים פיזיולוגיים קשורים על ידי אפנון ציר GH-IGF-1. כתרכובת המסוגלת להפעיל במדויק את GHSR ולווסת את הפרשת GH, GHRP-6 הפך לכלי חיוני לחקר תפקודו ומנגנוני הציר בתחומים קשורים, ובכך הניע חקירות לגבי תכונותיו הפיזיקוכימיות ומנגנוני הפעולה שלו.

מהו מנגנון הפעולה של GHRP-6?

ויסות הפרשת הורמון גדילה

אי-תלות בגורמים היפותלמיים מסורתיים: GHRP-6 יכול לשחרר באופן ספציפי הורמון גדילה (GH) ללא תלות בהורמון משחרר הורמון גדילה ההיפותלמוס (GHRH) וסומטוסטטין. זה מצביע על כך שהוא מפעיל מסלול נבדל מהמסלול הרגולטורי הקלאסי של ההיפותלמוס כדי לעורר הפרשת GH. לדוגמה, במודלים מסוימים של חיות ניסוי ובאנשים שמנים, GHRP-6 מפגין יכולת שחרור GH רבת עוצמה ללא הפרעה על ידי מנגנוני ויסות GHRH ההיפותלמוס והסומטוסטטין המקובלים ^[1].

פעולה סינרגטית עם GHRH: GHRP-6 ו-GHRH פועלים על קולטנים שונים, ומפגינים השפעות סינרגיות. מחקרים מצביעים על כך שלאחר ארוחות, תאים מפרישי GH מציגים באופן זמני היענות מופחתת ל-GHRH; במהלך תקופה זו, GHRP-6 מגביר את הפרשת GH המושרה על ידי GHRH. GHRP-6 תוך ורידי ממריץ הפרשת GH באופן תלוי מינון. בשילוב עם GHRH, הן לפני ואחרי הארוחות, GHRP-6 גורם באופן סינרגטי לשחרור משמעותי של GH. השפעה משולבת זו אומתה גם בתאי GH בתרבית. יתר על כן, GHRP-6 פועל על ההיפותלמוס כדי לעורר הפרשת GHRH, ובכך מקדם בעקיפין את שחרור GH ^[2].

השפעות על אוטופגיה ואפופטוזיס

קידום של אוטופגיה: [D-Lys3]-GHRP-6, גרסה של GHRP-6, נחשב אנטגוניסט סלקטיבי ביותר של קולטן הורמון גדילה (GHSR). מחקרים הראו כי זה משפר איתות אוטופגיה בשריר נורמלי וגם בשריר פגום דוקסורוביצין, המתבטא בשפע מוגבר של חלבון beclin-1 וביחס מוגבר של LC3 II ל-LC3 I. זה מצביע על כך שגרסאות הקשורות ל-GHRP-6 ממלאות תפקיד מכריע בשמירה על הומאוסטזיס תאי שריר ותגובה לפציעה על ידי קידום אוטופגיה לניקוי רכיבים תאיים פגומים, ובכך מקלות על חילוף חומרים תאי תקין והתאוששות תפקודית ^[3].

עיכוב אפופטוזיס: [D-Lys3]-GHRP-6 הפחית גם את הפעלת האפופטוזיס הנגרמת על ידי דוקסורוביצין בתאי שריר, ללא הפרעות היסטולוגיות שנצפו ברקמת השריר המטופלת. במקביל, העלייה בגרעין המרכזי של myofibers המושרה על ידי doxorubicin נעדרה בשרירים שטופלו ב-[D-Lys3]-GHRP-6, מה שמרמז על השפעתו המגנה מפני נזקי doxorubicin. זה שומר על המצב הפיזיולוגי התקין של תאי השריר על ידי ויסות אפופטוזיס ^[3].

ויסות של ביטוי גנים הקשור לפיברוזיס

ביטוי מופחת של גנים פרו-פיברוטיים: במודלים כגון פיברוזיס בכבד וריפוי פצעים בעור, GHRP-6 מציג תכונות אנטי-פיברוטיות. ברמה המולקולרית, הוא מפחית את הביטוי התעתיק של הגנים הפרו-פיברוטיים TGFB1 ו-CTGF. TGFB1 ו-CTGF ממלאים תפקידים מרכזיים בפיברוזיס; הביטוי המופחת שלהם עוזר לעכב הצטברות מוגזמת של חלבוני מטריקס תאיים, ובכך מקל על חומרת הפיברוזיס ^[4].

אינדוקציה של ביטוי גנים אנטי פיברוטי: GHRP-6 גורם במקביל לביטוי גנים PPARG ו-MMP-13. PPARG משתתף בוויסות התמיינות ומטבוליזם של אדיפוציטים תוך הצגת השפעות מעכבות על דלקת ופיברוזיס; MMP-13 מפרק את רכיבי המטריצה ​​החוץ-תאיים, ומסייע בשמירה על מבנה ותפקוד רקמות תקינים. ביטוי מוגבר של שני הגנים מקל על דיכוי תהליך ההצטברות הפתולוגי של פיברוזיס ^[4].

מנגנוני הגנה לרירית מערכת העיכול

העברת אותות מתח חסימת: במודל של פגיעה ברירית הקיבה המושרה על ידי עיכוב טבילת מים, GHRP-6 מפעיל אפקט מגן. WRS מעביר אותות מגירוי העור דרך עצב הוואגוס למערכת העצבים המרכזית, מה שמוביל לפגיעה ברירית הקיבה. GHRP-6 מונע נזק זה, ככל הנראה על ידי חסימת העברת אותות מתח, ובכך מפחית גירוי שלילי של עצב הוואגוס לרירית הקיבה ומניעת פגיעה ברירית ^[5].

ויסות הפרשת חומצת קיבה וגורמים נוספים: WRS גורם להפרשת חומצת קיבה מוגברת, בעוד ש-GHRP-6 עשוי להחזיר את הפרשת החומצה לרמות נורמליות, ובכך להפחית את הנזק של חומצת הקיבה ברירית. בנוסף, GHRP-6 עשוי להפעיל השפעות הגנה עקיפות על רירית הקיבה על ידי השפעה על פלזמה רנין, אנדותלין-1, תרומבוקסן B2 וחלבון הלם קיבה 70 בפלזמה, ובכך להגן בעקיפין על רירית הקיבה ולשמור על שלמותה ותפקוד תקין ^[5].

איור 1 ניתוחי שונות של קצב הלב המציגים את ההבדלים במרווחי ה-RR הממוצעים, סטיית התקן של מרווחי ה-RR הנורמליים לנורמליים וריבוע ממוצע של הבדלים עוקבים של מרווחי RR בקבוצות שונות ^[5].

מהם היישומים של GHRP-6?

השפעות אנטי פיברוטיות

פיברוזיס בכבד: במודלים של שחמת כבד של חולדות, שימוש מניעתי וגם טיפולי ב-GHRP-6 הוכיח יעילות משמעותית. זה הפחית את הגושים הפיברוטיים בלמעלה מ-75%, הפחית את עובי החבל ואת ספירת הצמתים השחמתים בעד 60%, תוך הפעלת השפעות בולטות להגנת הכבד. ברמה המולקולרית, GHRP-6 הפחית את הביטוי התעתיק של הגנים הפרו-פיברוטיים TGFB1 ו-CTGF תוך גרימת ביטוי גנים PPARG ו-MMP-13 - גנים חיוניים לעיכוב תהליכי הצטברות פתולוגיים ^[4].

פיברוזיס בעור: במודל פצע פשוט של חולדה, GHRP-6 האצה את סגירת הפצעים והפחיתה את החדירה הדלקתית. במודל של צלקת היפרטרופית בארנב, הפפטיד מנע היווצרות קלואיד בלמעלה מ-90% מהפצעים שטופלו, דבר המצביע על הערך הפוטנציאלי של GHRP-6 במניעה וטיפול בהפרעות הקשורות לפיברוזיס בעור ^[4].

גירוי של הפרשת הורמון גדילה

השפעות על פיזיולוגיה נורמלית: מתן תוך ורידי של GHRP-6 מעורר הפרשת הורמון גדילה (GH) באופן תלוי מינון. לאחר האכלה, התגובה של תאי GH להורמון משחרר הורמון גדילה (GHRH) פוחתת זמנית. עם זאת, ניהול משותף של GHRP-6 עם GHRH גורם באופן סינרגטי לשחרור GH משמעותי הן לפני ואחרי האכלה, עם השפעות שוות ערך בתאי GH מתורבתים. יתר על כן, GHRP-6 פועל על ההיפותלמוס כדי לעורר הפרשת GHRH ^[6].

השפעות על מצבי מחלה ספציפיים: בחולדות המקבלות טיפול כרוני בגלוקוקורטיקואידים, GHRP-6 ממריץ הפרשת GH אך אינו מצליח להפוך את דיכוי GH המושרה על ידי גלוקוקורטיקואידים. בחולים עם עודף גלוקוקורטיקואידים אנדוגני או אקסוגני, אלו עם היפרקורטיזולמיה אנדוגנית הראו תגובות GH מופחתות הן ל-GHRP-6 והן ל-GHRH, בעוד שמנגנון התגובה ל-GHRP-6 נראה נשמר בחולים עם עודף גלוקוקורטיקואידים אקסוגני ^[7,8].

השפעות אימונומודולטוריות: באמנון, GHRP-6 מגביר את רמות התעתיק של שלושה בקטריוצינים ספציפיים לדגים (Oreochromicins I, II ו-III) ו-granzyme באופן תלוי רקמה, ללא קשר למצב הזיהום Pseudomonas aeruginosa. זה גם משפר את הפעילות האנטי-מיקרוביאלית בסרום (פעילות ליזוזים ואנטי-פרוטאז), מגביר את הפעילות האנטיבקטריאלית במבחנה של ריר זימי האמנון ודגימות נסיוב נגד Pseudomonas aeruginosa ומפחית עומס חיידקים in vivo לאחר זיהום. זה מרמז על הבטחה של GHRP-6 כסוכן טיפולי חלופי בחקלאות ימית לגירוי המערכת החיסונית של דגי טלאוסט נגד חיידקים אופורטוניסטים ^[9].

פוטנציאל הגנה על הלב: פפטידים משחררי הורמוני גדילה (GHRPs) מעוררים הפרשת הורמון גדילה ופעילות ציר במורד הזרם, כאשר הקולטנים הקשורים אליהם מופצים באופן נרחב בכל מערכת הלב וכלי הדם. מחקרים מוקדמים זיהו GHRPs סינתטיים כמועמדים מבטיחים להגנה על הלב והתאי. בין אלה, GHRP-6 - למרות התערבויות קליניות מזדמנות וספוראדיות - טומן בחובו פוטנציאל להתפתחות קלינית קוהרנטית המבוססת על המנגנונים הרב-פקטוריאליים שלו באוטם שריר הלב ^[10].

מַסְקָנָה

כמפריש הורמון גדילה הקספפטיד סינתטי, GHRP-6 מווסת בעיקר את ציר GH-IGF-1 באמצעות קישור ספציפי ל-GHSR, מה שמפגין ערך רב-צדדי באפנון תפקוד פיזיולוגי וחקר מחלות. GHRP-6 לא רק מכוון להפרשת GH כדי להשפיע על איזון מטבולי וויסות צמיחת רקמות, אלא גם מציג השפעות באנטי-פיברוזיס (כבד, עור), הגנת לב (מעכב אפופטוזיס שריר הלב, שיפור תפקוד הלב) ואימונומודולציה. הוא משמש גם ככלי מחקר קריטי להבהרת תפקוד GHSR ומנגנוני ויסות GH.

אודות המחבר

החומרים הנ'ל נחקרים, נערכים ומקובצים על ידי Cocer Peptides.

מחבר כתב עת מדעי

L. Hernández הוא חוקר במדעי החיים, העוסק בעבודה אקדמית באוניברסיטאות או במכוני מחקר. תחומי העניין המדעיים שלו/ה כוללים תחומים הקשורים לבריאות בעלי חיים וביולוגיה מולקולרית, תוך מעורבות פעילה בשיתופי פעולה בין-תחומיים ובינלאומיים. כמחבר של פרסומים מרובים בביקורת עמיתים, L. Hernández תרם לקידום הידע בתחום ושומר על נוכחות מוכרת בקהילה המדעית. L. Hernández רשום בהפניה לציטוט [9].

▎ ציטוטים רלוונטיים

[1] Micic D, Mallo F, Peino R, et al. ויסות הפרשת הורמון הגדילה על ידי הורמון הגדילה המשחרר hexapeptide (GHRP-6). J Pediatr Endocrinol 1993; 6(3-4): 283-289.

[2] McMahon CD, Chapin LT, Radcliff RP, Lookingland KJ, Tucker HA. פפטיד-6 המשחרר GH מתגבר על עמידה של סומטוטרופים ל-GHRH לאחר האכלה. Journal of Endocrinology 2001; 170(1): 235-241.DOI: 10.1677/joe.0.1700235.

[3] Yu AP, Pei XM, Sin TK, et al. [D-Lys3]-GHRP-6 מציג השפעות פרו-אוטופגיות על שרירי השלד. מולקולרית ו 

אנדוקרינולוגיה סלולרית 2015; 401: 155-164.DOI: 10.1016/j.mce.2014.09.031.

[4] Mendoza-Mari Y, Fernández Mayola M, Vázquez-Blomquist D, et al. GHRP-6, מועמד חדש למניעה וטיפול בהפרעות פיברוטיות. Biotecnologia Aplicada 2017; 34: 2501-2504.

[5] Guo S, Gao Q, Jiao Q, Hao W, Gao X, Cao JM. פגיעה ברירית הקיבה בלחץ טבילה במים: מנגנון ומניעה עם GHRP-6. World Journal of Gastroenterology 2012; 18(24): 3145-3155.DOI: 10.3748/wjg.v18.i24.3145.

[6] McMahon CD, Chapin LT, Radcliff RP, Lookingland KJ, Tucker HA. פפטיד-6 המשחרר GH מתגבר על עמידה של סומטוטרופים ל-GHRH לאחר האכלה. Journal of Endocrinology 2001; 170(1): 235-241.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=11431156&query_hl=1.

[7] Voltz DM, Piering AW, Magestro M, Giustina A, Wehrenberg WB. השפעת GHRP-6 ו- GHRH על הפרשת GH בחולדות בעקבות טיפול כרוני בגלוקוקורטיקואידים. מדעי החיים 1995; 56(7): 491-497.DOI: 10.1016/0024-3205(94)00478-b.

[8] בורחס MH, DiNinno FB, Lengyel AM. השפעות שונות של פפטיד משחרר הורמון גדילה (GHRP-6) והורמון משחרר GH על שחרור GH בהיפרקורטיזוליזם אנדוגני ואקסוגני. אנדוקרינולוגיה קלינית 1997; 46(6): 713-718.DOI: 10.1046/j.1365-2265.1997.1981008.x.

[9] Hernández L, Camacho H, Nuñez-Robainas A, et al. הורמון גדילה secretagogue peptide-6 משפר את שעתוק האוראוכרומיצינים ופעילות אנטי-מיקרוביאלית באמנון (Oreochromis sp.). אימונולוגיה של דגים ורכיכות 2021; 119: 508-515.DOI: 10.1016/j.fsi.2021.08.011.

[10] Berlanga-Acosta J, Nieto GEG, Pez-Mola ELO, Nez LISH. פפטיד-6 משחרר הורמון גדילה (GHRP-6) ופפטידים סינתטיים הקשורים להפרשה אחרים: מכרה של פוטנציאל רפואי לצרכים רפואיים לא מסופקים. רפואה מולקולרית אינטגרטיבית 2016; 3: 616-623. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:45189287.

כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.  

המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלה לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.