Кагрилинтид 5 мг

▎ Кагрилинтид құрылымы

▎ Cagrilintide Research

Кагрилинтидтің шығу тегі қандай?

Кагрилинтид - амилиннің аналогы:

Амилин - ұйқы безінің β-жасушаларынан бөлінетін гормон. Физиологиялық жағдайларда ол инсулинмен әрекеттеседі және көптеген маңызды физиологиялық функцияларға ие.

Біріншіден, амилин қанықтыру мен тағамды тұтынуды азайтуда шешуші рөл атқарады. Оның әсер ету механизмі негізінен төртінші қарыншаның түбіндегі Postrema аймағындағы рецепторларды белсендіруді қамтиды. Нейрондық сигналдар жалғыз жолдың ядросы арқылы алдыңғы миға беріледі. Бір мезгілде олар бүйірлік парабрахиялық ядро ​​арқылы бүйірлік гипоталамус аймағына және басқа гипоталамус ядролық топтарына тасымалдана алады. Амилин ағзаның қанықтыру орталығын қоздыру және жануарлардың тамақ қабылдауын тежеу ​​қабілетіне ие ^[1].

Амилин инсулиннің де, глюкагонның да секрециясын тежеу ​​арқылы қол жеткізілетін глюкоза гомеостазын реттеуге қабілетті ^[2] . Бұл функция қандағы глюкоза деңгейінің тұрақтылығын сақтауға айтарлықтай үлес қосады және қант диабеті сияқты ауруларды емдеуде үлкен маңызға ие.

Сонымен қатар, амилин нейротрансмиттерлердің шығарылуына әсер ету арқылы өз әсерін көрсетеді. Мысалы, ол егеуқұйрықтардың гипоталамусындағы дофаминнің бөлінуін тежейді, сонымен бірге норадреналин мен серотонинге салыстырмалы түрде аз әсер етеді ^[3] . Глюкоза гомеостазының аясында амилин инсулин мен глюкагон секрециясын басу арқылы қандағы глюкозаның тұрақтылығын сақтайды. Оның механизмдеріне ұйқы безінің α- аралшық жасушаларына тікелей әсер ету және гипоталамустағы нейрондық сигнал беру арқылы глюкагон секрециясын жанама реттеу жатады. Қант диабетімен ауыратын науқастарда β жасушаларының жойылуы инсулин тапшылығына әкеліп қана қоймайды, сонымен қатар С-пептидтің де, амилиннің де секрециясының төмендеуіне әкеледі. Амилин асқазанның босатылуын және бауырдағы глюкозаның постпрандиальды түзілуін тежеу ​​арқылы глюкоза гомеостазын реттеуге қатысады, сайып келгенде, тамақтан кейінгі қандағы глюкозаның ауытқуын азайтады ^[4] . Сонымен қатар, амилин асқазанның босатылуын баяулатады, орталық жүйке жүйесі арқылы асқазан-ішек перистальтикасын тежейді және асқазан-ішек жолында тағамның болу уақытын ұзартады, осылайша қандағы глюкозаның тез өсуіне жол бермейді.

Соған қарамастан, амилиннің салыстырмалы түрде қысқа жартылай шығарылу кезеңі бар, бұл оның клиникалық қолданылуын шектейді. Зерттеулер қант диабетін емдеуге арналған көмекші дәрі ретінде қолданыстағы амилин аналогы прамлинтидті күніне үш рет енгізуді қажет ететінін көрсетеді. Бұл пациенттерге қолайсыздық тудырып қана қоймай, олардың сәйкестігін төмендетеді ^[5] . Табиғи амилиннің қысқа жартылай шығарылу кезеңі мәселесін шешу үшін Кагрилинтид ұзақ әсер ететін аналог ретінде әзірленді. Кагрилинтидтің дамуы табиғи амилиннің физиологиялық функцияларын терең түсінуге негізделген. Ол клиникалық емдеу талаптарын қанағаттандыру үшін препараттың тұрақтылығы мен ұзақ әсер ету қасиеттерін жоғарылату кезінде амилиннің әсер ету механизмін модельдеуге бағытталған.

Кагрилинтидтің әлеуетті және фармакологиялық қасиеттері

Кагрилинтид - бұл семіздік пен қант диабетін емдеуде тамаша әсер ететін, маңызды әлеуеті бар, ұзақ әсер ететін амилиннің жаңа аналогы. Ол липидтенген және тұрақты ұзақ әсер ететін сипаттамаларға ие ^[5] . Амилин - инсулинмен бірге ұйқы безінің β-жасушаларымен бірге шығарылатын гормон, ол мидың гомеостатикалық және гедоникалық аймақтарына әсер ету арқылы қанықтыруды тудырады. Амилиннің аналогы ретінде Кагрилинтид бұл әсерді қайталай алады, қанықтыруды тудырады және осылайша салмақты бақылауға көмектеседі. Сонымен қатар, Кагрилинтид – амиллиндік магистральдан алынған қос амилинді және кальцитонинді рецепторлардың агонисі, оған метаболизмді реттеудегі ерекше әсер ету механизмін береді.

Кагрилинтид бойынша клиникалық зерттеулердің барысы

Клиникалық зерттеулерде Кагрилинтид салмақ жоғалтуды ынталандыруда перспективалы нәтижелер берді. Мысалы, көп орталықты, рандомизацияланған, қос соқыр, плацебо-бақыланатын және белсенді бақыланатын 2 фазадағы дозаны анықтауға арналған сынақта Кагрилинтидпен емделген қатысушылар плацебо қабылдағандармен салыстырғанда салмақ жоғалтуды көрсетті. Кагрилинтидтің (0,3 - 4,5 мг) барлық дозалары үшін дене салмағының бастапқы деңгейінен төмендеуінің орташа пайызы плацебо тобына (3,0%) қарағанда жоғары (6,0% - 10,8%) болды. 4,5 мг кагрилинтид қабылдаған топтағы салмақтың төмендеуі 3,0 мг лираглютидпен емделген топтағыдан да жоғары болды (10,8% қарсы 9,0%). Бұл нәтижелер Cagrilintide салмақты басқарудың тиімді нұсқасы болуы мүмкін екенін көрсетеді ^[6].

Кагрилинтид пен GLP-1 рецепторларының агонисті семаглютидтің айқын, бірақ өзара байланысты әсер ету механизмдері бар. Семаглутид өз әсерін гипоталамустағы GLP-1 рецепторларына әсер ету арқылы көрсетеді, бұл тәбеттің төмендеуіне, инсулин секрециясының жоғарылауына және асқазанның босатылуының кешігуіне әкеледі. Керісінше, Кагрилинтид амилиндік рецепторларды белсендіру арқылы тәбетті одан әрі басады. Осы екі агентті біріктіріп қолдану көптеген механизмдер арқылы тәбетке қосымша әсер етеді, салмақ жоғалту тиімділігін айтарлықтай арттырады ^[7] . Семіздіктің күрделі табиғатын ескере отырып, көптеген патофизиологиялық соңғы нүктелерге бағытталған біріктірілген терапия ұтымды және тиімді стратегия болып табылады.

Сонымен қатар, Cagrilintide 2 типті қант диабеті бар науқастарда қандағы глюкозаны бақылаудың перспективалы мүмкіндіктерін көрсетті. Клиникалық зерттеулер Кагрилинтидтің семіздік пен 2 типті қант диабетін емдеуде қолайлы тұрақтылық пен тиімділік көрсететінін көрсетті. Мысалы, 2 типті қант диабетімен ауыратын науқастарды қамтитын клиникалық сынақта Кагрилинтид пен GLP-1 рецепторларының агонисті семаглютидтің комбинациясы қандағы глюкозаны бақылауға және салмақ жоғалтуға тамаша әсер етті. Бұл Кагрилинтидтің клиникалық тәжірибеде тұрақтылықтың жоғары деңгейін сақтайтынын және тұрақты емдік әсерлер көрсетуге қабілетті екенін көрсетеді. Басқа клиникалық сынақта Кагрилинтид жеке немесе семаглютидпен біріктірілген жағдайда жақсы төзімділік пен қауіпсіздікті көрсетті ^[8] . Бұл Кагрилинтидтің тұрақтылығын одан әрі растайды, өйткені клиникалық қолдануда препараттың тұрақтылығы оның төзімділігімен және қауіпсіздігімен тығыз байланысты.

Ақырында, клиникалық зерттеулерде кагрилинтидпен емдеу жақсы көтерімді болды. Дозаны анықтауға арналған 2 фазадағы сынақта емдеуді біржола тоқтату жылдамдығы негізінен жағымсыз әсерлерге байланысты әртүрлі емдеу топтары бойынша салыстырмалы болды. Осыған қарамастан, ең көп таралған жағымсыз әсерлер асқазан-ішек жолдарының бұзылуы және инъекция орнындағы реакциялар болды, олардың көпшілігінің ауырлығы жеңіл немесе орташа болды. Рандомизацияланған, бақыланатын фаза 1b зерттеуінде кагрилинтидпен және 2,4 мг семаглютидпен бір мезгілде емдеу де жақсы төзімділік пен қолайлы қауіпсіздік профилін көрсетті ^[9]. Болашақта осы біріктірілген емнің тиімділігі мен қауіпсіздігін жан-жақты бағалау үшін кең ауқымды және ұзақ мерзімді сынақтарға кепілдік беріледі.

Кагринлинтидтің құрылымдық моделі

Дереккөз: PubMed ^[5]

Кагрилинтидті қолданудың маңыздылығы

Кагрилинтидтің пайда болуы семіздік пен 2 типті қант диабетін емдеуге жаңа үміт әкелді. Жаһандық семіздік проблемасының күшеюіне қарамастан, фармацевтикалық емдеудің қазіргі уақытта бекітілген нұсқалары шектеулі болып қала береді. Ұзақ әрекет ететін амилиннің жаңа аналогы ретінде Кагрилинтид семіздікпен ауыратын науқастарға, әсіресе өмір салты араласуға нашар жауап беретін және бариатриялық хирургияға жарамсыз емделушілерге жаңа емдік нұсқаны ұсынады. Ол семіздікті емдеудің жаңа идеялары мен әдістерін ұсына отырып, әсер етудің бірегей механизмі арқылы салмақты басқаруға қол жеткізеді және ол дәстүрлі семіздікке қарсы препараттармен салыстырғанда жақсы тиімділік пен қауіпсіздікті көрсете алады ^[7] . Сонымен қатар, Кагрилинтид пен семаглютидтің (CagriSema) комбинациясының сәтті жағдайы көптеген патофизиологиялық мақсаттарға бағытталған біріктірілген терапия семіздікте емдеу реакциясын жақсартудың тиімді стратегиясы екенін көрсетеді ^[8] . Бұл көп мақсатты емдеу үлгісі семіздікпен күресудің жаңа парадигмасын қамтамасыз етіп қана қоймайды, сонымен қатар 2 типті қант диабетімен ауыратын науқастардың метаболизмін айтарлықтай жақсартады.

Қорытындылай келе, ұзақ әсер ететін амилиннің жаңа аналогы ретінде Кагрилинтид салмақ жоғалту және қандағы глюкозаны бақылау үшін керемет әлеуетке ие. Амилиннің әсерін имитациялау арқылы қанықтыру сигналының жолын белсендіреді және қос рецепторлы агонист ретінде метаболизмді реттейді. Клиникалық зерттеулер Кагрилинтидті жеке немесе семаглютидпен біріктіріп қолданудың дене салмағын айтарлықтай төмендететінін және жақсы көтерімді екенін көрсетті. Бұған қоса, ол сондай-ақ 2 типті қант диабеті бар емделушілерде қандағы глюкозаны бақылаудың жақсы мүмкіндіктерін көрсетті, семіздік пен қант диабетін емдеудің жаңа таңдауын қамтамасыз етеді және қолданыстағы емдеу режимдеріндегі, әсіресе өмір салты араласуға нашар жауап беретін және хирургиялық араласуға жарамсыз науқастар үшін олқылықты толтырады. Оның көп мақсатты емдеу стратегиясы метаболикалық ауруларды басқаруға арналған жаңа түсініктерді ұсынады.

Автор туралы

Жоғарыда аталған материалдардың барлығы Cocer Peptides компаниясымен зерттелген, өңделген және құрастырылған.

Ғылыми журналдың авторы

Доктор DCW Лау - Камминг медицина мектебінің профессоры, Калгари университеті, Канада. Оның ғылыми қызығушылықтары эндокринология және метаболизм, жалпы және ішкі аурулар, жүрек-қан тамырлары жүйесі және кардиология, қоғамдық денсаулық сақтау, қоршаған орта және еңбек денсаулығы, сондай-ақ онкологияны қамтиды. Ол сонымен қатар Alberta Health Services (AHS) және Obesity Canada компанияларында қызмет атқарады және Джулия МакФарлейн диабетін зерттеу орталығында жұмыс істейді. Доктор Лаудың қант диабеті және семіздік мәселелерін зерттеу салаларында үлкен тәжірибесі бар, оның жұмысы Canadian Journal of Diabetes сияқты академиялық журналдарда жарияланған. Доктор DCW сілтемеде [6] көрсетілген.

▎ Сәйкес сілтемелер

[1] Hansen KE, Murali S, Chaves IZ, Suen G, Ney DM. Гликомаропептид амилинмен қанықтыруға, глюкоза гомеостазының постпрандиальды маркерлеріне және семіздік постменопаузадағы әйелдердегі фекальды микробиомаға әсер етеді. J NUTR 2023; 153(7): 1915-29 жж. DOI:10.1016/j.tjnut.2023.03.014.

[2] Ling W, Huang Y, Qiao Y, Zhang X, Zhao H. Human Amylin: Патологиядан физиология мен фармакологияға дейін. CURR PROTEIN PEPT SC 2019; 20(9): 944-57. DOI:10.2174/ 13892037206 66 19032811183 3.

[3] Brunetti L, Recinella L, Orlando G, Michelotto B, Di Nisio C, Vacca M. Грелин мен амилиннің гипоталамустағы дофаминге, норадреналинге және серотонинді босатуға әсері. EUR J PHARMACOL 2002; 454(2-3): 189-92. DOI:10.1016/S0014-2999(02)02552-9.

[4] Gedulin BR, Jodka CM, Herrmann K, Young AA. Селективті антагонист AC187 арқылы көрсетілген егеуқұйрықтардағы глюкагон секрециясы мен асқазанды босатудағы эндогендік амилиннің рөлі. Реттеуші пептидтер 2006; 137(3): 121-7. DOI:10.1016/j.regpep.2006.06.004.

[5] Kruse T, Hansen JL, Dahl K, т.б. Кагрилинтидтің дамуы, ұзақ әсер ететін амилин аналогы. J MED CHEM 2021; 64(15): 11183-94. DOI:10.1021/acs.jmedchem.1c00565.

[6] Lau DCW, Erichsen L, Francisco AM, т.б. Артық салмағы және семіздігі бар адамдарда салмақты басқаруға арналған аптасына бір рет қолданылатын кагрилинтид: көп орталықты, рандомизацияланған, қос соқыр, плацебо-бақыланатын және белсенді-бақыланатын, дозаны анықтайтын 2-фазалық сынақ. LANCET 2021; 398(10317): 2160-72. DOI:10.1016/S0140-6736(21)01751-7.

[7] D'Ascanio AM, Mullally JA, Frishman WH. Кагрилинтид: семіздікті емдеуге арналған ұзақ әсер ететін амилин аналогы. CARDIOL REV 2024; 32(1): 83-90. DOI:10.1097/CRD.0000000000000513.

[8] Frias JP, Deenadayalan S, Erichsen L, т.б. 2 типті қант диабетінде аптасына бір рет 2,4 мг кагрилинтидті аптасына бір рет 2,4 мг семаглютидпен бір мезгілде қабылдағанда тиімділігі мен қауіпсіздігі: көп орталықты, рандомизацияланған, қос соқыр, белсенді бақыланатын, 2 фазалық сынақ. Lancet 2023; 402(10403): 720-30. DOI:10.1016/S0140-6736(23)01163-7.

[9] Enebo LB, Berthelsen KK, Kankam M, et al. Дене салмағын бақылау үшін 2,4 мг семаглютидпен кагрилинтидтің бірнеше дозасын бір мезгілде қолданудың қауіпсіздігі, төзімділігі, фармакокинетикасы және фармакодинамикасы: рандомизацияланған, бақыланатын, 1b фазалық зерттеу. LANCET 2021; 397(10286): 1736-48 жж. DOI:10.1016/S0140-6736(21)00845-X.

ОСЫ веб-сайтта берілген БАРЛЫҚ МАҚАЛАЛАР МЕН ӨНІМ ТУРАЛЫ АҚПАРАТ ТЕК АҚПАРАТТЫ ТАРАТУ ЖӘНЕ БІЛІМ БЕРУ МАҚСАТЫНА АРНАЛҒАН.  

Осы веб-сайтта берілген өнімдер тек in vitro зерттеулеріне арналған. In vitro зерттеу (латынша: *әйнектегі*, шыны ыдыс деген мағынаны білдіреді) адам ағзасынан тыс жүргізіледі. Бұл өнімдер фармацевтикалық емес, АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмекпен қамтамасыз ету басқармасы (FDA) мақұлдамаған және кез келген медициналық жағдайдың, аурудың немесе аурудың алдын алу, емдеу немесе емдеу үшін пайдаланылмауы керек. Бұл өнімдерді адам немесе жануарлар ағзасына кез келген нысанда енгізуге заңмен қатаң тыйым салынады.