Cagrilintide 5 מ'ג

▎ מבנה Cagrilintide

מקור: PubChem

רצף: Pyr-KCNTATCATQRLAEFLRHSSNNFGPILPPTNVGSNTP CAS: 1415456-99-3 נוסחה: C 174H 269N 45O 52S2 MW 4409 גרם/מול

▎ מחקר Cagrilintide

מה המקור של Cagrilintide?

Cagrilintide - אנלוגי עמילין:

עמילין הוא הורמון המופרש מתאי β באי הלבלב. בתנאים פיזיולוגיים, הוא משתף פעולה עם אינסולין ויש לו מספר רב של פונקציות פיזיולוגיות משמעותיות.

ראשית, עמילין ממלא תפקיד מרכזי בהשראת שובע ובהפחתת צריכת המזון. מנגנון הפעולה שלו כולל בעיקר הפעלת הקולטנים ב-Area Postrema בבסיס החדר הרביעי. האותות העצביים מועברים למוח הקדמי דרך גרעין ה-Solitary Tract. במקביל, הם יכולים להיות מועברים גם לאזור ההיפותלמוס הצידי ולקבוצות גרעיניות אחרות של ההיפותלמוס דרך הגרעין הפראברכיאלי הצידי. לעמילין יש יכולת לעורר את מרכז השובע של האורגניזם ולעכב צריכת מזון בבעלי חיים ^[1].

עמילין מסוגל לווסת הומאוסטזיס של גלוקוז, אשר מושג על ידי עיכוב הפרשת אינסולין וגם גלוקגון ^[2] . תפקיד זה תורם באופן משמעותי לשמירה על יציבות רמות הגלוקוז בדם ויש לו חשיבות רבה לטיפול במחלות כגון סוכרת.

יתרה מכך, עמילין מפעיל את השפעותיו על ידי השפעה על שחרור נוירוטרנסמיטורים. לדוגמה, הוא מעכב את שחרור הדופמין בהיפותלמוס של חולדות, תוך השפעה מינורית יחסית על נוראדרנלין וסרוטונין ^[3] . בהקשר של הומאוסטזיס של גלוקוז, עמילין שומר על יציבות הגלוקוז בדם על ידי דיכוי הפרשת אינסולין וגלוקגון. מנגנוניו כוללים פעולה ישירה על תאי α של אי הלבלב וויסות עקיף של הפרשת גלוקגון באמצעות העברת אותות עצביים בהיפותלמוס. בחולי סוכרת, הרס תאי β לא רק מוביל למחסור באינסולין אלא גם מביא לירידה בהפרשה של פפטיד C וגם עמילין. עמילין מעורב ככל הנראה בוויסות של הומאוסטזיס של גלוקוז על ידי עיכוב ריקון הקיבה וייצור גלוקוז בכבד לאחר ארוחה, בסופו של דבר מפחית את תנודות הגלוקוז בדם לאחר ארוחה ^[4] . בנוסף, עמילין יכול לעכב את ריקון הקיבה, לעכב פריסטלטיקה של מערכת העצבים המרכזית, ולהאריך את זמן השהייה של המזון במערכת העיכול, ובכך למנוע עלייה מהירה ברמת הגלוקוז בדם.

עם זאת, לעמילין זמן מחצית חיים קצר יחסית, מה שמגביל את היישום הקליני שלו. מחקרים מצביעים על כך שאנלוג העמילין הקיים, פרמלינטיד, כתרופה משלימה לטיפול בסוכרת, דורש מתן שלוש פעמים ביום. זה לא רק גורם אי נוחות למטופלים אלא גם מפחית את ההיענות שלהם ^[5] . כדי לטפל בסוגיית מחצית החיים הקצרה של עמילין טבעי, Cagrilintide פותחה כאנלוגי ארוך טווח. הפיתוח של Cagrilintide מבוסס על הבנה מעמיקה של התפקודים הפיזיולוגיים של עמילין טבעי. מטרתו לדמות את מנגנון הפעולה של עמילין תוך שיפור היציבות ותכונות ארוכות הטווח של התרופה כדי לעמוד בדרישות הטיפול הקליני.

המאפיינים הפוטנציאליים והפרמקולוגיים של Cagrilintide

Cagrilintide הוא אנלוג עמילין חדשני בעל פוטנציאל משמעותי, המדגים השפעות יוצאות דופן בטיפול בהשמנת יתר ובסוכרת. הוא שומני ובעל מאפיינים יציבים לטווח ארוך ^[5] . עמילין הוא הורמון המשתחרר על ידי תאי β בלבלב יחד עם אינסולין, אשר משרה שובע על ידי פעולה על האזורים ההומאוסטטיים וההדוניים של המוח. כאנלוג של עמילין, Cagrilintide יכול לחקות את ההשפעה הזו, לעורר שובע ובכך לסייע בשליטה במשקל. יתרה מכך, Cagrilintide הוא אגוניסט כפול לקולטן עמילין וקלציטונין, המופק מעמוד השדרה של העמילין, המקנה לו מנגנון פעולה ייחודי בוויסות מטבולי.

ההתקדמות של מחקרים קליניים על Cagrilintide

בניסויים קליניים, Cagrilintide הניב תוצאות מבטיחות בהשראת ירידה במשקל. לדוגמה, בניסוי רב-מרכזי, אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו ובוקר אקטיבי למציאת מינון שלב 2, המשתתפים שטופלו ב-Cagrilintide הראו ירידה בולטת יותר במשקל בהשוואה לאלו שקיבלו פלצבו. האחוז הממוצע של ירידה במשקל מהבסיס עבור כל המינונים של Cagrilintide (0.3 - 4.5 מ'ג) היה גבוה יותר (6.0% - 10.8%) מזה של קבוצת הפלצבו (3.0%). הירידה במשקל בקבוצה שטופלה ב-4.5 מ'ג של Cagrilintide הייתה גם גדולה מזו בקבוצה שטופלה ב-3.0 מ'ג של לירגלוטיד (10.8% לעומת 9.0%). תוצאות אלו מצביעות על כך ש-Cagrilintide יכול להיות אופציה יעילה לניהול משקל ^[6].

ל-Cagrilintide ולאגוניסט לקולטן GLP-1 Semaglutide יש מנגנוני פעולה ברורים אך קשורים זה לזה. Semaglutid מפעיל את השפעתו על ידי פעולה על קולטני GLP-1 בהיפותלמוס, מה שמוביל להפחתת התיאבון, עלייה בהפרשת האינסולין ועיכוב בריקון הקיבה. לעומת זאת, Cagrilintide מדכא עוד יותר את התיאבון על ידי הפעלת קולטני העמילין. מתן משולב של שני תרופות אלו מעורר השפעה על התיאבון באמצעות מנגנונים מרובים, מה שמשפר משמעותית את יעילות הירידה במשקל ^[7] . בהתחשב באופי המורכב של השמנת יתר, טיפול משולב המכוון לנקודות קצה פתופיזיולוגיות מרובות מייצג אסטרטגיה רציונלית ויעילה.

יתרה מכך, Cagrilintide הוכיחה גם יכולות מבטיחות של בקרת גלוקוז בדם בחולים עם סוכרת מסוג 2. מחקרים קליניים הצביעו על כך ש-Cagrilintide מפגין יציבות ויעילות חיוביים בטיפול הן בהשמנת יתר והן בסוכרת מסוג 2. לדוגמה, בניסוי קליני שכלל מטופלים עם סוכרת מסוג 2, השילוב של Cagrilintide והאגוניסט לקולטן GLP-1 Semaglutide הביא לידי ביטוי שליטה יוצאת דופן ברמת הגלוקוז בדם וירידה במשקל. זה מצביע על כך ש-Cagrilintide שומר על רמת יציבות גבוהה בפרקטיקה הקלינית ומסוגל להפעיל השפעות טיפוליות מתמשכות. בניסוי קליני אחר, Cagrilintide, בין אם ניתן לבד או בשילוב עם semaglutide, הוכיח סבילות ובטיחות טובים ^[8] . זה מאמת עוד יותר את היציבות של Cagrilintide, שכן ביישומים קליניים, היציבות של תרופה קשורה באופן מורכב לסבילות ולבטיחות שלה.

לבסוף, בניסויים קליניים, הטיפול ב-cagrilintide נסבל היטב. בניסוי שלב 2 של מציאת מינון, שיעורי הפסקת הטיפול לצמיתות היו דומים בין קבוצות טיפול שונות, המיוחסות בעיקר לתופעות לוואי. עם זאת, תופעות הלוואי השכיחות ביותר היו הפרעות במערכת העיכול ותגובות באתר ההזרקה, כאשר רובן היו קלות עד בינוניות בחומרתה. בניסוי אקראי ומבוקר שלב 1b, הטיפול במקביל עם cagrilintide ו-2.4 מ'ג של semaglutide הוכיח גם סבילות טובה ופרופיל בטיחות מקובל ^[9]. בעתיד יש צורך בניסויים בקנה מידה גדול יותר ולאורך זמן ארוך יותר כדי להעריך באופן מקיף את היעילות והבטיחות של טיפול משולב זה.

דגם מבני של Cagrinlintide

מקור:PubMed ^[5]

המשמעות של השימוש ב-Cagrilintide

הופעתו של Cagrilintide הביאה תקווה חדשה לטיפול בהשמנת יתר ובסוכרת מסוג 2. למרות החומרה הגוברת של בעיית ההשמנה העולמית, האפשרויות המאושרות כיום לטיפול תרופתי נותרו מוגבלות. כאנלוג עמילין חדשני בעל טווח טווח, Cagrilintide מספק אפשרות טיפולית חדשה לחולים שמנים, במיוחד אלה שיש להם תגובות גרועות להתערבויות באורח החיים ואינם מתאימים לניתוח בריאטרי. הוא משיג ניהול משקל באמצעות מנגנון פעולה ייחודי, המציע רעיונות ושיטות חדשות לטיפול בהשמנה, והוא עשוי להפגין יעילות ובטיחות טובים יותר בהשוואה לתרופות מסורתיות נגד השמנת יתר ^[7] . יתרה מכך, המקרה המוצלח של השילוב של Cagrilintide ו-Semaglutide (CagriSema) מדגים שטיפול משולב המכוון למטרות פתופיזיולוגיות מרובות הוא אסטרטגיה יעילה להגברת תגובת הטיפול בהשמנת יתר ^[8] . מודל טיפול רב-מטרות זה לא רק מספק פרדיגמה חדשה לניהול השמנת יתר, אלא גם מביא לשיפורים מטבוליים משמעותיים לחולים עם סוכרת מסוג 2.

לסיכום, כאנלוג עמילין חדשני בעל טווח טווח, ל-Cagrilintide יש פוטנציאל יוצא דופן לירידה במשקל ושליטה ברמת הגלוקוז בדם. הוא מפעיל את מסלול איתות השובע על ידי חיקוי פעולת העמילין ומווסת את חילוף החומרים כאגוניסט קולטן כפול. ניסויים קליניים הראו ש-Cagrilintide, בשימוש לבד או בשילוב עם semaglutide, יכול להפחית משמעותית את משקל הגוף והוא נסבל היטב. בנוסף, הוא גם הוכיח יכולות טובות של בקרת גלוקוז בדם בחולים עם סוכרת מסוג 2, מספקת בחירה חדשה לטיפול בהשמנת יתר וסוכרת וממלאת את הפער במשטרי הטיפול הקיימים, במיוחד עבור אותם חולים עם תגובות גרועות להתערבויות באורח החיים ושאינם מתאימים לניתוח. אסטרטגיית הטיפול הרב-מטרית שלה מציעה תובנות חדשות לניהול מחלות מטבוליות.

אודות המחבר

החומרים הנ'ל נחקרים, נערכים ומקובצים על ידי Cocer Peptides.

מחבר כתב עת מדעי

ד'ר DCW Lau הוא פרופסור בבית הספר לרפואה קמינג, אוניברסיטת קלגרי, קנדה. תחומי המחקר שלו מכסים אנדוקרינולוגיה ומטבוליזם, רפואה כללית ופנימית, מערכת לב וכלי דם וקרדיולוגיה, בריאות הציבור, בריאות סביבתית ותעסוקתית, כמו גם אונקולוגיה. הוא גם ממלא תפקידים בשירותי הבריאות של אלברטה (AHS) וב-Obesity Canada ועובד במרכז לחקר הסוכרת של ג'וליה מקפרלן. לד'ר לאו ניסיון רב בתחומי מחקר הסוכרת והשמנת יתר, כאשר עבודתו פורסמה בכתבי עת אקדמיים כמו ה-Canadian Journal of Diabetes. ד'ר DCW רשום בהפניה לציטוט [6].

▎ ציטוטים רלוונטיים

[1] Hansen KE, Murali S, Chaves IZ, Suen G, Ney DM. Glycomacropeptide משפיע על שובע בתיווך עמילין, סמנים לאחר ארוחה של הומאוסטזיס של גלוקוז והמיקרוביום הצואה בנשים שמנות לאחר גיל המעבר. J NUTR 2023; 153(7): 1915-29. DOI:10.1016/j.tjnut.2023.03.014.

[2] Ling W, Huang Y, Qiao Y, Zhang X, Zhao H. Human Amylin: From Pathology to Physiology and Pharmacology. CURR PROTEIN PEPT SC 2019; 20(9): 944-57. DOI:10.2174/ 13892037206 66 19032811183 3.

[3] Brunetti L, Recinella L, Orlando G, Michelotto B, Di Nisio C, Vacca M. השפעות של גרלין ועמילין על שחרור דופמין, נוראדרנלין וסרוטונין בהיפותלמוס. EUR J PHARMACOL 2002; 454(2-3): 189-92. DOI:10.1016/S0014-2999(02)02552-9.

[4] Gedulin BR, Jodka CM, Herrmann K, Young AA. תפקידו של עמילין אנדוגני בהפרשת גלוקגון וריקון קיבה בחולדות הוכח עם האנטגוניסט הסלקטיבי, AC187. פפטידים רגולטוריים 2006; 137(3): 121-7. DOI:10.1016/j.regpep.2006.06.004.

[5] Kruse T, Hansen JL, Dahl K, et al. פיתוח של Cagrilintide, אנלוג עמילין ארוך טווח. J MED CHEM 2021; 64(15): 11183-94. DOI:10.1021/acs.jmedchem.1c00565.

[6] Lau DCW, Erichsen L, Francisco AM, et al. Cagrilintide פעם שבועית לניהול משקל באנשים עם עודף משקל והשמנת יתר: ניסוי שלב 2 רב-מרכזי, אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו ומבוקר אקטיבי. LANCET 2021; 398(10317): 2160-72. DOI:10.1016/S0140-6736(21)01751-7.

[7] D'Ascanio AM, Mullally JA, Frishman WH. Cagrilintide: אנלוג עמילין ארוך טווח לטיפול בהשמנת יתר. CARDIOL REV 2024; 32(1): 83-90. DOI:10.1097/CRD.00000000000000513.

[8] Frias JP, Deenadaylan S, Erichsen L, et al. יעילות ובטיחות של מתן פעם שבועי של cagrilintide 2.4 מ'ג יחד עם semaglutide 2.4 מ'ג פעם שבועית בסוכרת סוג 2: ניסוי שלב 2 רב מרכזי, אקראי, כפול סמיות, מבוקר פעיל. LANCET 2023; 402(10403): 720-30. DOI:10.1016/S0140-6736(23)01163-7.

[9] Enebo LB, Berthelsen KK, Kankam M, et al. בטיחות, סבילות, פרמקוקינטיקה ופרמקודינמיקה של מתן במקביל של מינונים מרובים של קגרילינטיד עם semaglutide 2.4 מ'ג לניהול משקל: ניסוי אקראי, מבוקר, שלב 1b. LANCET 2021; 397 (10286): 1736-48. DOI:10.1016/S0140-6736(21)00845-X.

כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.  

המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלה לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.