|
1 комплект (10 флаконов)
| Количество: | |
|---|---|
▎ Структура кагрилинтида
Источник: ПабХим |
Последовательность: Pyr-KCNTATCATQRLAEFLRHSSNNFGPILPPTNVGSNTP. КАС: 1415456-99-3 Формула: C 174H 269N 45O 52S2 MW 4409 г/моль |
▎ Исследования Кагрилинтида
Молекулярный фон
Кагрилинтид представляет собой синтетический аналог ацилированного амилина длительного действия, состоящий из 37 аминокислот с модификацией жирной двухкислотной кислоты C20. Он действует как неселективный агонист рецепторов амилина (AMY1R, AMY2R и AMY3R) и рецептора кальцитонина (CTR). PubChem перечисляет Кагрилинтид под номером CID 171397054, с молекулярной формулой C194H312N54O59S2 и молекулярной массой примерно 4409 г/моль.[7]
Прогресс исследований
Используя секвенирование одноядерной РНК (snRNA-seq), Ludwig et al. построил транскриптомный атлас, включающий более 530 000 клеток каудального ствола мозга крыс, мышей и макак, и объединил его с пространственной транскриптомикой. Исследователи использовали воздействие кагрилинтида для изучения популяций нейронов в дорсальном вагусном комплексе (ДВК). Они сообщили об острых транскрипционных реакциях в нейронах Calcr/Ramp3 области постремы и после более длительного воздействия на крысах об увеличении экспрессии Prlh в нейронах NTS Calcr/Prlh. Последующие эксперименты подтвердили роль этих популяций нейронов в долгосрочных реакциях на потребление пищи и массы тела, наблюдаемых на модели крыс. Результаты описывают межвидовые реакции нервной цепи и транскриптомные реакции в использованных экспериментальных условиях.[2]
Рис. 1: Межвидовой одноядерный транскриптомный атлас дорсального вагусного комплекса в цитируемом исследовании.[2]
На исходном рисунке обобщен дизайн исследования in vivo на крысах и мышах с ожирением, вызванным диетой, необработанных макаках, определенных UMAP нейрональных и глиальных популяциях, а также вклад каждой популяции между видами. Полные определения групп, номера клеток и аналитические методы приведены в оригинальной публикации.[2]
Карвас и др. исследовали вклад подтипов рецепторов амилина в реакцию на кагрилинтид, используя самцов мышей дикого типа и мышей с нокаутом RAMP1/3, которых содержали на диете с высоким содержанием жиров. В течение 3-недельного исследования животные получали носитель, кальцитонин лосося или кагрилинтид. Авторы сообщили о различиях в измерении массы тела и потребления пищи между мышами дикого типа и мышами с нокаутом RAMP1/3, а также об изменениях в передаче сигналов cFos в дорсальном вагусном комплексе и латеральном парабрахиальном ядре. Массовое секвенирование РНК также использовалось для изучения закономерностей экспрессии генов в выбранных областях мозга. Результаты подтвердили участие AMY1R и AMY3R в ответах на кагрилинтид, наблюдаемых в этой мышиной модели.[3]
Рис2. Измерения потребления пищи и массы тела использовались для выбора дозы кагрилинтида у мышей дикого типа, получавших диету с высоким содержанием жиров в цитируемом исследовании. [3]
В исходных цифрах сравнивается ежедневное и еженедельное потребление пищи, ежедневная масса тела и совокупное изменение массы тела в группах исследования транспортного средства и кагрилинтида. Размеры групп, дозы, статистические методы и полные экспериментальные процедуры описаны в оригинальной публикации.[3]
Петерсен и др. использовали модель ожирения, вызванного диетой, у самцов крыс для сравнения кагрилинтида и GLP-3 по отдельности и в комбинации, а также комбинаций препаратов сравнения подобранных доз, содержащих семаглутид или GLP-2. Исследователи измеряли массу тела, потребление пищи, массу жировой ткани, циркулирующие метаболические маркеры, протеомику плазмы и транскриптомные реакции мозга. Они сообщили о более значительных изменениях массы тела и потребления пищи при применении комбинации кагрилинтид-ГПП-3, чем при эквимолярной монотерапии в условиях исследования, а также о различиях в уровне холестерина, триглицеридов, инсулина, белков плазмы и программ центральных нейрональных генов. Поскольку это было комбинированное исследование, полученные результаты не следует отнести только к кагрилинтиду.[4]
Вера Вульфмейер и ее коллеги использовали модель почечных канальцев ex vivo у 20 самцов крыс Zucker Diabetic Fatty (ZDF), включая худых контрольных животных и животных с ожирением, страдающих диабетом, для изучения передачи сигналов через почки, связанной с кагрилинтидом. Фракции корковых и медуллярных канальцев подвергали воздействию носителя, кагрилинтида или кальцитонина лосося после ингибирования фосфодиэстеразы и измеряли внутриклеточный цАМФ. Авторы сообщили об изменениях фосфорилирования с участием переносчиков ионов, таких как NKCC2 и NCC, в канальцах здоровых крыс и о значительном увеличении цАМФ в корковых канальцах у крыс с диабетом ZDF после воздействия кагрилинтида, в то время как у здоровых крыс не наблюдалось такого же ответа цАМФ. Публикация представляет собой тезисы конференции, описывающие предварительные результаты ex vivo, при этом на момент публикации сообщалось, что фосфопротеомные анализы продолжаются.[5]
Цао и др. использовали подходы криоэлектронной микроскопии и молекулярной динамики для характеристики кагрилинтида, связанного с активными комплексами AMY1R, AMY2R, AMY3R и CTR. Авторы сообщили об амилиноподобном режиме связывания вместе со специфичной для рецепторов конформационной динамикой рецепторов семейства кальцитонина.[6] Гу и др. независимо определили крио-ЭМ структуры кагрилинтида, связанного с AMY1R и CTR, и описали молекулярные контакты, связанные с неселективной активацией Gs-связанных рецепторов. Эти структурные исследования определяют взаимодействие пептид-рецептор в экспериментальных условиях и сами по себе не устанавливают клиническую эффективность или безопасность.[1]
Рис3. Выравнивание аминокислотных последовательностей и крио-ЭМ структуры кагрилинтида, связанного с амилиновыми рецепторами и рецептором кальцитонина, в цитируемом структурном исследовании.[6]
На исходном рисунке показаны последовательность кагрилинтида и модификация липидов вместе с активными Gs-связанными комплексами AMY1R, AMY2R, AMY3R и CTR. Структурное выравнивание и компоненты рецепторов представлены так, как сообщили авторы исследования.[6]
Ограничения исследований
В исследованиях, обобщенных выше, используются различные доклинические и аналитические системы, включая модели грызунов, почечные канальцы ex vivo, транскриптомное профилирование и очищенные рецепторные комплексы. Результаты этих систем не являются напрямую взаимозаменяемыми. В исследовании кагрилинтид-GLP-3 оценивалась комбинация и, следовательно, не удалось определить независимый вклад кагрилинтида в каждый зарегистрированный результат.[4] Исследование почек было опубликовано в виде тезисов конференции с предварительными выводами ex vivo и не оценивало долгосрочное накопление в почках, клиническую безопасность или результаты лечения почек у человека.[5]
Кагрилинтид представляет собой модифицированный аналог амилина, тогда как нативный амилин известен своей склонностью к агрегации в некоторых биологических условиях. Структурная модификация кагрилинтида была частично разработана для уменьшения фибрилляции, но цитируемые здесь исследования не установили долгосрочную безопасность, фармакокинетику или клиническую эффективность независимо предоставленного исследовательского материала. Интерпретация должна оставаться привязанной к точной молекулярной форме, экспериментальной модели и условиям исследования, указанным в каждой публикации.[1,5,6]
COCER Peptides представляет Кагрилинтид исключительно для лабораторных исследований и аналитического использования. Он не предназначен для использования человеком или ветеринарии. Этот материал COCER Peptides не является лекарственным препаратом, одобренным FDA. Описанное выше исследование обобщает результаты, представленные в сторонних публикациях, и не является заявлением о клинической эффективности, безопасности, диагностике, лечении, профилактике или инструкцией по применению.
