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1kits (10 frascos)
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▎ Estrutura Cagrilintida
Fonte: PubChem |
Sequência: Pyr-KCNTATCATQRLAEFLRHSSNNFGPILPPTNVGSNTP CAS: 1415456-99-3 Fórmula: C 174H 269N 45O 52S2 PM 4409 g/mol |
▎ Pesquisa Cagrilintida
Fundo molecular
Cagrilintide é um análogo sintético da amilina acilada de ação prolongada, composto por 37 aminoácidos com uma modificação de diácido graxo C20. Atua como um agonista não seletivo nos receptores de amilina (AMY1R, AMY2R e AMY3R) e no receptor de calcitonina (CTR). PubChem lista Cagrilintide sob CID 171397054, com a fórmula molecular C194H312N54O59S2 e um peso molecular de aproximadamente 4.409 g/mol.[7]
Progresso da pesquisa
Usando sequenciamento de RNA de núcleo único (snRNA-seq), Ludwig et al. construíram um atlas transcriptômico compreendendo mais de 530.000 células do tronco cerebral caudal de ratos, camundongos e macacos e combinaram isso com a transcriptômica espacial. Os investigadores utilizaram a exposição ao cagrilintide para examinar as populações neuronais no complexo vagal dorsal (DVC). Eles relataram respostas transcricionais agudas em neurônios Calcr/Ramp3 da área postrema e, após exposição mais longa em ratos, aumentaram a expressão de Prlh em neurônios NTS Calcr/Prlh. Experimentos de acompanhamento apoiaram um papel para essas populações neuronais na ingestão alimentar de longo prazo e nas respostas de peso corporal observadas no modelo de rato. As descobertas descrevem circuitos neurais entre espécies e respostas transcriptômicas sob as condições experimentais utilizadas.
Figura 1: Atlas transcriptômico de núcleo único entre espécies do complexo vagal dorsal no estudo citado.[2]
A figura fonte resume o desenho do estudo in vivo em ratos e camundongos obesos induzidos por dieta, macacos não tratados, populações neuronais e gliais definidas pela UMAP e a contribuição de cada população entre as espécies. Definições completas de grupos, números de células e métodos analíticos são relatados na publicação original.[2]
Carvas et al. investigaram a contribuição dos subtipos de receptores de amilina para as respostas da cagrilintida usando camundongos machos do tipo selvagem e knockout para RAMP1/3 mantidos com uma dieta rica em gordura. Durante o estudo de 3 semanas, os animais receberam veículo, calcitonina de salmão ou cagrilintide. Os autores relataram diferenças nas medidas de peso corporal e ingestão de alimentos entre camundongos selvagens e camundongos knockout para RAMP1/3, juntamente com alterações na sinalização de cFos no complexo vagal dorsal e no núcleo parabraquial lateral. O sequenciamento de RNA em massa também foi usado para examinar padrões de expressão gênica em regiões cerebrais selecionadas. Os resultados apoiaram o envolvimento de AMY1R e AMY3R nas respostas à cagrilintida observadas neste modelo de camundongo.[3]
Figura 2. Medições de ingestão alimentar e peso corporal usadas para selecionar uma dose de cagrilintide em camundongos do tipo selvagem alimentados com dieta rica em gordura no estudo citado.[3]
O valor original compara a ingestão diária e semanal de alimentos, o peso corporal diário e a alteração cumulativa do peso corporal entre os grupos de estudo com veículo e cagrilintide. Tamanhos de grupos, doses, métodos estatísticos e procedimentos experimentais completos são relatados na publicação original.[3]
Petersen et al. usaram um modelo de obesidade induzida por dieta em ratos machos para comparar cagrilintida e GLP-3 isoladamente e em combinação, juntamente com combinações de comparadores de doses correspondentes contendo semaglutida ou GLP-2. Os investigadores mediram o peso corporal, a ingestão de alimentos, a massa do tecido adiposo, os marcadores metabólicos circulantes, a proteômica plasmática e as respostas transcriptômicas cerebrais. Eles relataram mudanças maiores no peso corporal e na ingestão de alimentos com a combinação cagrilintide-GLP-3 do que com as monoterapias equimolares nas condições do estudo, juntamente com diferenças no colesterol, triglicerídeos, insulina, proteínas plasmáticas e programas genéticos neuronais centrais. Como este foi um estudo de combinação, os resultados relatados não devem ser atribuídos apenas ao cagrilintide.[4]
Vera Wulfmeyer e colegas usaram um modelo ex vivo de túbulo renal de 20 ratos machos Zucker Diabetic Fatty (ZDF), incluindo controles magros e animais diabéticos obesos, para explorar a sinalização renal associada ao cagrilintide. As frações corticais e dos túbulos medulares foram expostas ao veículo, cagrilintide ou calcitonina de salmão após a inibição da fosfodiesterase, e o AMPc intracelular foi medido. Os autores relataram alterações na fosforilação envolvendo transportadores de íons como NKCC2 e NCC em túbulos de ratos saudáveis e um aumento significativo de AMPc nos túbulos corticais de ratos ZDF diabéticos após exposição ao cagrilintide, enquanto ratos saudáveis não mostraram a mesma resposta de AMPc. A publicação é um resumo de conferência que descreve descobertas preliminares ex vivo, com análises fosfoproteômicas relatadas como em andamento no momento da publicação.[5]
Cao et al. usaram microscopia crioeletrônica e abordagens de dinâmica molecular para caracterizar a cagrilintida ligada aos complexos ativos AMY1R, AMY2R, AMY3R e CTR. Os autores relataram um modo de ligação semelhante ao da amilina juntamente com dinâmica conformacional específica do receptor através dos receptores da família da calcitonina.[6] Gu et al. determinaram independentemente estruturas crio-EM de cagrilintida ligada a AMY1R e CTR e descreveram contatos moleculares associados à ativação não seletiva do receptor acoplado a Gs. Esses estudos estruturais definem as interações peptídeo-receptor em condições experimentais e não estabelecem, por si só, eficácia ou segurança clínica.[1]
Fig3. Alinhamento da sequência de aminoácidos e estruturas crio-EM da cagrilintida ligada aos receptores de amilina e ao receptor de calcitonina no estudo estrutural citado.[6]
A figura da fonte mostra a sequência de cagrilintide e a modificação lipídica juntamente com complexos ativos AMY1R, AMY2R, AMY3R e CTR acoplados a Gs. O alinhamento estrutural e os componentes do receptor são apresentados conforme relatado pelos autores do estudo.[6]
Limitações de pesquisa
Os estudos resumidos acima utilizam diferentes sistemas pré-clínicos e analíticos, incluindo modelos de roedores, túbulos renais ex vivo, perfil transcriptômico e complexos receptores purificados. Os resultados destes sistemas não são diretamente intercambiáveis. O estudo cagrilintide-GLP-3 avaliou uma combinação e, portanto, não pode determinar a contribuição independente do cagrilintide para todos os resultados relatados.[4] O estudo renal foi publicado como um resumo de conferência com resultados preliminares ex vivo e não avaliou o acúmulo renal em longo prazo, a segurança clínica ou os resultados renais humanos.[5]
A cagrilintida é um análogo da amilina modificado, enquanto a amilina nativa é conhecida pela sua propensão a agregar-se sob algumas condições biológicas. A modificação estrutural do cagrilintide foi concebida em parte para reduzir a fibrilação, mas os estudos aqui citados não estabelecem a segurança a longo prazo, a farmacocinética ou o desempenho clínico do material de pesquisa fornecido de forma independente. A interpretação deve permanecer vinculada à forma molecular exata, ao modelo experimental e às condições de estudo relatadas em cada publicação.[1,5,6]
COCER Peptides apresenta Cagrilintide exclusivamente para pesquisa laboratorial e uso analítico. Não se destina ao uso humano ou veterinário. Este material de Peptídeos COCER não é um medicamento aprovado pela FDA. A pesquisa descrita acima resume os resultados relatados em publicações de terceiros e não é uma declaração de eficácia clínica, segurança, diagnóstico, tratamento, prevenção ou uma instrução de uso.
