Cagrilintide 5 mg

▎ Struttura della Cagrilintide

▎ Ricerca sulla Cagrilintide

Sfondo molecolare

Cagrilintide è un analogo sintetico dell'amilina acilata a lunga azione composto da 37 aminoacidi con una modificazione del diacido grasso C20. Agisce come un agonista non selettivo sui recettori dell'amilina (AMY1R, AMY2R e AMY3R) e sul recettore della calcitonina (CTR). PubChem elenca Cagrilintide con il codice CID 171397054, con la formula molecolare C194H312N54O59S2 e un peso molecolare di circa 4409 g/mol.[7]

Progresso della ricerca

Utilizzando il sequenziamento dell'RNA a nucleo singolo (snRNA-seq), Ludwig et al. hanno costruito un atlante trascrittomico comprendente più di 530.000 cellule dal tronco cerebrale caudale di ratti, topi e macachi e lo hanno combinato con la trascrittomica spaziale. I ricercatori hanno utilizzato l'esposizione a cagrilintide per esaminare le popolazioni neuronali nel complesso vagale dorsale (DVC). Hanno riportato risposte trascrizionali acute nei neuroni Calcr/Ramp3 dell'area postrema e, dopo un'esposizione più lunga nei ratti, un aumento dell'espressione di Prlh nei neuroni Calcr/Prlh NTS. Esperimenti di follow-up hanno supportato un ruolo di queste popolazioni neuronali nelle risposte a lungo termine all'assunzione di cibo e al peso corporeo osservate nel modello del ratto. I risultati descrivono le risposte trascrittomiche e dei circuiti neurali tra specie nelle condizioni sperimentali utilizzate.[2]

Fig. 1: Atlante trascrittomico a nucleo singolo di specie incrociate del complesso vagale dorsale nello studio citato.[2]
La figura originale riassume il disegno dello studio in vivo su ratti e topi obesi indotti dalla dieta, macachi non trattati, popolazioni neuronali e gliali definite da UMAP e il contributo di ciascuna popolazione tra le specie. Le definizioni complete dei gruppi, i numeri di cella e i metodi analitici sono riportati nella pubblicazione originale.[2]

Carvas et al. hanno studiato il contributo dei sottotipi di recettori dell'amilina alle risposte alla cagrilintide utilizzando topi maschi wild-type e knockout RAMP1/3 mantenuti con una dieta ricca di grassi. Durante lo studio di 3 settimane, gli animali hanno ricevuto il veicolo, calcitonina di salmone o cagrilintide. Gli autori hanno riportato differenze nelle misurazioni del peso corporeo e dell'assunzione di cibo tra topi wild-type e knockout RAMP1/3, insieme a cambiamenti nella segnalazione di cFos nel complesso vagale dorsale e nel nucleo parabrachiale laterale. Il sequenziamento in massa dell'RNA è stato utilizzato anche per esaminare i modelli di espressione genetica in regioni cerebrali selezionate. I risultati hanno supportato il coinvolgimento di AMY1R e AMY3R nelle risposte al cagrilintide osservato in questo modello murino.[3]

Fig2. Nello studio citato sono state utilizzate misurazioni dell'assunzione di cibo e del peso corporeo per selezionare una dose di cagrilintide in topi selvatici alimentati con una dieta ricca di grassi.[3]
Il dato originale mette a confronto l’assunzione di cibo giornaliera e settimanale, il peso corporeo giornaliero e la variazione cumulativa del peso corporeo tra i gruppi di studio con veicolo e cagrilintide. Le dimensioni dei gruppi, le dosi, i metodi statistici e le procedure sperimentali complete sono riportati nella pubblicazione originale.[3]

Petersen et al. hanno utilizzato un modello di obesità indotta dalla dieta nei ratti maschi per confrontare cagrilintide e GLP-3 da soli e in combinazione, insieme a combinazioni di comparatori a dosi corrispondenti contenenti semaglutide o GLP-2. I ricercatori hanno misurato il peso corporeo, l’assunzione di cibo, la massa del tessuto adiposo, i marcatori metabolici circolanti, la proteomica del plasma e le risposte trascrittomiche del cervello. Hanno riportato cambiamenti maggiori nel peso corporeo e nell’assunzione di cibo con la combinazione cagrilintide-GLP-3 rispetto alle monoterapie equimolari nelle condizioni di studio, insieme a differenze nel colesterolo, nei trigliceridi, nell’insulina, nelle proteine ​​plasmatiche e nei programmi dei geni neuronali centrali. Poiché si trattava di uno studio combinato, i risultati riportati non dovrebbero essere attribuiti al solo cagrilintide.[4]

Vera Wulfmeyer e colleghi hanno utilizzato un modello ex vivo di tubuli renali di 20 ratti maschi Zucker Diabetic Fatty (ZDF), inclusi controlli magri e animali diabetici obesi, per esplorare la segnalazione renale associata a cagrilintide. Le frazioni dei tubuli corticali e midollari sono state esposte al veicolo, alla cagrilintide o alla calcitonina di salmone dopo l'inibizione della fosfodiesterasi ed è stato misurato il cAMP intracellulare. Gli autori hanno riportato cambiamenti nella fosforilazione che coinvolgono trasportatori di ioni come NKCC2 e NCC nei tubuli di ratti sani e un aumento significativo di cAMP nei tubuli corticali di ratti diabetici ZDF dopo esposizione a cagrilintide, mentre i ratti sani non hanno mostrato la stessa risposta di cAMP. La pubblicazione è un abstract della conferenza che descrive i risultati preliminari ex vivo, con analisi fosfoproteomiche riportate come in corso al momento della pubblicazione.[5]

Cao et al. hanno utilizzato la microscopia crioelettronica e approcci di dinamica mo

Fig3. Allineamento delle sequenze di amminoacidi e strutture crio-EM della cagrilintide legata ai recettori dell'amilina e al recettore della calcitonina nello studio strutturale citato.[6]
La figura originale mostra la sequenza cagrilintide e la modificazione lipidica insieme ai complessi AMY1R, AMY2R, AMY3R e CTR attivi, accoppiati con Gs. L'allineamento strutturale e i componenti del recettore sono presentati come riportato dagli autori dello studio.[6]

Limitazioni della ricerca

Gli studi sopra riassunti utilizzano diversi sistemi preclinici e analitici, inclusi modelli di roditori, tubuli renali ex vivo, profilazione trascrittomica e complessi recettoriali purificati. I risultati di questi sistemi non sono direttamente intercambiabili. Lo studio cagrilintide-GLP-3 ha valutato una combinazione e pertanto non è in grado di determinare il contributo indipendente di cagrilintide a ogni risultato riportato.[4] Lo studio sui reni è stato pubblicato come abstract di una conferenza con risultati preliminari ex vivo e non ha valutato l'accumulo renale a lungo termine, la sicurezza clinica o gli esiti del rene umano.[5]

Cagrilintide è un analogo dell'amilina modificato, mentre l'amilina nativa è nota per la sua propensione ad aggregarsi in alcune condizioni biologiche. La modifica strutturale di cagrilintide è stata progettata in parte per ridurre la fibrillazione, ma gli studi qui citati non stabiliscono la sicurezza a lungo termine, la farmacocinetica o la prestazione clinica del materiale di ricerca fornito in modo indipendente. L'interpretazione dovrebbe rimanere legata all'esatta forma molecolare, al modello sperimentale e alle condizioni di studio riportate in ciascuna pubblicazione.[1,5,6]

COCER Peptides presenta Cagrilintide esclusivamente per ricerche di laboratorio e uso analitico. Non è destinato all'uso umano o veterinario. Questo materiale COCER Peptides non è un prodotto farmaceutico approvato dalla FDA. La ricerca sopra descritta riassume i risultati riportati in pubblicazioni di terze parti e non costituisce una dichiarazione di efficacia clinica, sicurezza, diagnosi, trattamento, prevenzione o istruzioni per l'uso.

▎ Citazioni rilevanti

Riferimenti

[1] Gu Y, Yuan Q, Li X et al. Approfondimenti strutturali e meccanicistici sulla doppia attivazione della cagrilintide nei recettori dell'amilina e della calcitonina[J]. Acta Pharmacologica Sinica, 2026,47(1):162-172.

DOI:10.1038/s41401-025-01635-2.

[2] Ludwig MQ, Coester B, Gordian D, et al. Un atlante incrociato delle specie del complesso vagale dorsale rivela i mediatori neurali degli effetti della cagrilintide sul bilancio energetico[J]. Natura Diabete, 2026,8(6):1350-1367.

DOI:10.1038/s42255-026-01539-3.

[3] Carvas AO, Leuthardt A, Kulka P, et al. Cagrilintide riduce il peso corporeo attraverso i recettori cerebrali dell'amilina 1 e 3[J]. eBioMedicine, 2025,118:105836.

DOI:10.1016/j.ebiom.2025.105836.

[4] Petersen J, Merrild C, Holm SK, et al. La terapia di combinazione cagrilintide e GLP-3 migliora la perdita di peso e gli esiti metabolici nei ratti maschi obesi[J]. Diabete naturale, 2026.

DOI:10.1038/s42255-026-01603-y.

[5] Wulfmeyer V, Billing A, Bhayana S, et al. #2426 Esplorazione del meccanismo d'azione di cagrilintide nel rene[J]. Trapianto di dialisi nefrologica, 2025,40(Supplement_3):gfaf116.1902.

DOI:10.1093/ndt/gfaf116.1902.

[6] Cao J, Belousoff MJ, Johnson RM et al. Caratteristiche strutturali e dinamiche del legame di cagrilintide ai recettori della calcitonina e dell'amilina[J]. Comunicazioni della natura, 2025,16:3388.

DOI:10.1038/s41467-025-58680-y.
[7] NCBI PubChem. Cagrilintide. PubChem CID 171397054.

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