▎ PNC 27 Forskning
Vilka är tillämpningarna för PNC-27?
1, Behandling av leukemi:
PNC-27 kan binda HDM-2-protein på membranet av cancerceller och inducera bildandet av cytotoxiska transmembranporer. I en studie av humana icke-stamcells-akut myeloid leukemicellinjer, visade sig HDM-2 vara starkt uttryckt i membranen av U937 (akut monocytisk leukemi), OCI-AML3 (akut granulomonocytisk leukemi) och HL60 (akut promyelocytisk leukemi) celler. (laktatdehydrogenas) frisättning inom 4 timmar. (LDH) frigörs inom 4 timmar. Att rikta HDM-2 på cellmembranet kan vara en potentiell strategi för behandling av leukemi. PNC-27 uppvisade signifikant anti-leukemiaktivitet i flera leukemicellinjer genom att rikta in sig på membran HDM-2 [1].
2. Inducerar tumörcellslys
Fungerar som en intakt peptid:
Flera studier har visat att PNC-27 inducerar tumörcellslys som en intakt peptid snarare än som ett fragment. Till exempel, i en studie av MCF-7 bröstcancerceller och otransformerade MCF-10-2A bröstepitelceller, behandlades celler med PNC-27 med grön fluorescensmärkt aminoterminal och röd fluorescensmärkt karboxiterminal. Resultaten visade en distinkt punktformig gul fluorescens på cancercellmembranet vid 30 minuter, vilket indikerar att den intakta peptiden fanns på cancercellmembranet och ökade med cancercellslys. Däremot visade otransformerade MCF-10-2A-celler initialt enhetlig gul membranfluorescens, men försvann sedan. Till skillnad från cancerceller förblev dessa otransformerade celler livskraftiga. Detta tyder på att PNC-27 inducerar membranklyvning i cancerceller genom att fungera som en hel peptid snarare än ett fragment [2].
Bindning till HDM-2 för att bilda porstrukturer:
PNC-27 innehåller en HDM-2-bindande strukturell domän och en cellpenetrerande peptid (CPP) presekvens, som inducerar bildandet av porstrukturer genom att binda till HDM-2 på cellmembranet, vilket leder till tumörcellslys och nekros. Konformationella energiberäkningar visade att PNC-27 bildar ett komplex med HDM-2 i ett 1:1-förhållande, med den ledande sekvensen som pekar bort från komplexet. Immunoscanning elektronmikroskopistudier avslöjade närvaron av flera 6 nm och 15 nm märkta guldpartiklar i ett förhållande av cirka 1:1 i porerna på ytan av cancerceller behandlade med PNC-27, vilket tyder på att dessa komplex är viktiga för porstrukturen. Däremot bildades inga porer i kontroll, otransformerade fibroblaster behandlade med PNC-27 [3].
Bukspottkörtelcancer:
Den nya anticancer-PNC-27-peptiden inducerar nekros av humana pankreatiska MiaPaCa-2-cancerceller på ett dosberoende sätt, men är icke-toxisk för normala celler. Studier har visat att PNC-27, i kombination med Gemzar, ett kemoterapeutiskt medel som används för att behandla pankreascancer, har en större cytotoxisk effekt på MiaPaCa-2-celler än Gemzar eller PNC-27 enbart. Detta kan bero på att de PNC-27-inducerade porerna ökar cancercellernas permeabilitet för Gemzar, vilket gör att fler Gemzar kan rikta sig mot cancerceller [1].
Äggstockscancer:
I äggstockscancercellinjerna SKOV-3 och OVCAR-3 uttrycks HDM-2-protein i hög grad vid cellmembranet. PNC-27 samlokaliseras med HDM-2 vid cellmembranet, vilket leder till snabb cellnekros. Däremot observerades inte samlokalisering och cytotoxicitet av PNC-27 i den icke-transformerade kontrollcellinjen HUVEC på grund av minimalt membran-HDM-2-uttryck [1].
Tjocktarmscancer:
PNC-27 dödar selektivt koloncancerstamceller. I sex koloncancercellinjer samlokaliserades PNC-27 med membranet HDM-2 och orsakade celldöd (tumörcellsnekros, hög LDH-frisättning, membranassocierad protein V och cystein 3-negativitet) endast i cancerceller. In vivo orsakar PNC-27 nekros av tumörknölar men påverkar inte normal vävnad [1].
3. Förbättrad antitumöreffekt
Bindning till Doxil:
Det har visat sig att PNC27-peptid, som en målsökande ligand, avsevärt kan förbättra antitumöreffektiviteten hos Doxil i HDM2-positiva cancerceller. Olika mängder PNC27-peptid sattes in i Doxil, och flödescytometri och konfokal analys utfördes på C26 koloncancer (HDM2-positiv) och B16F0 melanom (HDM2-negativ) celler. Resultaten visade att PNC27-Doxil uppvisade signifikant cellulärt upptag och cytotoxicitet i C26-celler, medan dessa resultat inte observerades i B16F0-celler. Till exempel ökade PNC27-Doxil (100 PNC27-peptid) signifikant den terapeutiska effekten av Doxil utan att påverka dess biodistribution i C26-tumörer [4].
4. Synergistisk behandling av äggstockscancer med paklitaxel
Paklitaxel används i stor utsträckning vid behandling av gynekologiska maligniteter, men det riktar sig mot tumörceller i M-fasen av cellcykeln, med celler i andra faser som överlever och potentiellt leder till tumörrecidiv. PNC-27 är en peptid som syntetiseras från aminosyror i P53-MDM-2-bindande cancerdomäner som dödar olika dosberoende cancerdomäner. Äggstockscancer ID8-celler exponerade för paklitaxel visade sig visa ökat uttryck av MDM-2 och ökad känslighet för PNC-27. Den cytotoxiska effekten av PNC-27 är beroende av dess bindning till MDM-2, och blockering av MDM-2 hämmar den dödande effekten av PNC-27. Heterodrogbilderna av doskombinationerna var synergistiska, vilket tyder på en synergistisk effekt mellan PNC-27 och paklitaxel [5] . I en intraperitoneal modell av äggstockscancer (ID8) reducerade tillägget av PNC-27 till veckovis paklitaxeladministration signifikant tumörtillväxt. Dessa data visar en synergistisk effekt mellan PNC-27 och paklitaxel, med PNC-27 som riktar sig mot cellöverlevande paklitaxel och förbättrar dess antitumöreffekter.
5. Behandling av primär epitelial äggstockscancer
En studie har etablerat primärkulturer av nyligen isolerade epiteliala äggstockscancerceller från patienter med nyligen diagnostiserat cystadenocarcinom på äggstockarna. En av dem var från mucinöst cystadenocarcinom och den andra var från höggradigt papillärt plasmacytooidkarcinom. Den terapeutiska effekten av PNC-27 utvärderades kvantitativt genom kvalitativ ljusmikroskopisk observation och MTT-cellproliferationsanalys samt mätning av laktatdehydrogenas (LDH). Resultaten visade att PNC-27 hämmade tillväxten av humana primära cancerceller som nyligen isolerats från två äggstocksepitelkarcinom på ett dosberoende sätt och var cytotoxiskt för dem. Kontrollpeptiden PNC-29 hade ingen effekt på primära cancerceller. Dessutom är PNC-27 också cytotoxiskt för sedan länge etablerade och kemoterapiresistenta humana äggstockscancercellinjer [6].
Sammanfattningsvis visar PNC-27, som en ny anticancerpeptid, betydande potential för tillämpning i en mängd olika cancerterapier. Inom leukemiområdet uppvisade PNC-27 selektiva dödande effekter på akut myeloid leukemi (t.ex. U937, OCI-AML3 och HL60-cellinjer) och p53-deficienta K562-celler, och uppnådde högeffektiva antitumöreffekter genom att inducera cellnekros och laktatdehydrogenasfrisättning. Vid behandling av äggstockscancer visade kombinationen av PNC-27 och paklitaxel en synergistisk effekt, som signifikant kunde hämma tumörtillväxt och fortfarande ha dödande aktivitet mot kemoterapiresistenta celler. Dessutom kan kombinationen av PNC-27 med liposomala läkemedel (t.ex. Doxil) som en målsökande ligand förbättra läkemedlets specifika leverans och antitumöreffektivitet till HDM2-positiva tumörceller. Dess hämmande effekt på primära epitelial äggstockscancer progenitorceller validerar ytterligare det kliniska translationsvärdet. För närvarande har PNC-27 gått in i kliniska fas I-prövningar, och fler kliniska studier behövs för att validera dess säkerhet och långsiktiga effekt, för att främja den som en innovativ lösning för cancerbehandling.
Om författaren
Ovannämnda material är allt undersökt, redigerat och sammanställt av Cocer Peptides.
Författare av vetenskaplig tidskrift
Sarafraz-Yazdi E är en forskare knuten till flera organisationer, inklusive NomoCan, New York Blood Center, SUNY Downstate Health Sciences University och New York Harbor VA Med Ctr. Dessa anknytningar lyfter fram hans engagemang i olika forsknings- och medicinska miljöer.
Hans forskningsintressen sträcker sig över olika ämneskategorier såsom onkologi, medicinsk laboratorieteknik, farmakologi & farmaci, biokemi & molekylärbiologi och forskning & experimentell medicin. Hans arbete inom dessa områden återspeglar hans breda expertis och engagemang för att främja kunskap inom dessa viktiga områden inom medicinsk vetenskap och forskning. finns med i referensen till citatet [3].
