▎ PNC 27 Istraživanje
Koje su primjene PNC-27?
1, Liječenje leukemije:
PNC-27 može vezati HDM-2 protein na membranu stanica raka i inducirati stvaranje citotoksičnih transmembranskih pora. U studiji staničnih linija akutne mijeloične leukemije ljudi bez matičnih stanica, HDM-2 je visoko izražen u membranama stanica U937 (akutna monocitna leukemija), OCI-AML3 (akutna granulomocitna leukemija) i HL60 (akutna promijelocitična leukemija). PNC-27 veže se na HDM-2 na membrane, te izaziva nekroptozu i otpuštanje LDH (laktat dehidrogenaze) unutar 4 sata. (LDH) otpuštanje unutar 4 sata. Usmjeravanje HDM-2 na staničnu membranu može biti potencijalna strategija za liječenje leukemije. PNC-27 je pokazao značajnu antileukemijsku aktivnost u nekoliko staničnih linija leukemije ciljanjem na membranu HDM-2 [1].
2. Izaziva lizu tumorskih stanica
Djeluje kao intaktni peptid:
Nekoliko je studija pokazalo da PNC-27 inducira lizu tumorskih stanica kao netaknuti peptid, a ne kao fragment. Na primjer, u studiji MCF-7 stanica raka dojke i netransformiranih MCF-10-2A epitelnih stanica dojke, stanice su tretirane s PNC-27 sa zelenim fluorescentno obilježenim amino završetkom i crvenim fluorescentno obilježenim karboksi završetkom. Rezultati su pokazali jasnu točkastu žutu fluorescenciju na membrani stanice raka nakon 30 minuta, što ukazuje da je intaktni peptid bio prisutan na membrani stanice raka i da se povećavao s lizom stanica raka. Nasuprot tome, netransformirane stanice MCF-10-2A u početku su pokazivale ujednačenu fluorescenciju žute membrane, ali su zatim nestale. Za razliku od stanica raka, ove netransformirane stanice ostale su održive. Ovo sugerira da PNC-27 inducira cijepanje membrane u stanicama raka djelujući kao cijeli peptid, a ne kao fragment [2].
Vezanje za HDM-2 radi stvaranja struktura pora:
PNC-27 sadrži HDM-2-vezujuću strukturnu domenu i predsekvencu peptida koji prodire u stanicu (CPP), koji inducira stvaranje struktura pora vezanjem na HDM-2 na staničnoj membrani, što dovodi do lize i nekroze tumorskih stanica. Izračuni konformacijske energije pokazali su da PNC-27 tvori kompleks s HDM-2 u omjeru 1:1, s vodećom sekvencom okrenutom od kompleksa. Studije imunološke elektronske mikroskopije otkrile su prisutnost višestrukih čestica zlata od 6 nm i 15 nm označenih u omjeru od približno 1:1 u porama na površini stanica raka tretiranih s PNC-27, što sugerira da su ti kompleksi važni za strukturu pora. Nasuprot tome, nisu nastale pore u kontrolnim, netransformiranim fibroblastima tretiranim s PNC-27 [3].
Rak gušterače:
Novi antikancerogeni peptid PNC-27 izaziva nekrozu stanica raka ljudske gušterače MiaPaCa-2 na način ovisan o dozi, ali nije toksičan za normalne stanice. Studije su pokazale da PNC-27, u kombinaciji s Gemzarom, kemoterapijskim sredstvom koje se koristi za liječenje raka gušterače, ima veći citotoksični učinak na stanice MiaPaCa-2 nego Gemzar ili PNC-27 sami. To može biti zato što pore izazvane PNC-27 povećavaju propusnost stanica raka za Gemzar, omogućujući većem broju Gemzara da cilja na stanice raka [1].
Rak jajnika:
U staničnim linijama raka jajnika SKOV-3 i OVCAR-3, HDM-2 protein je visoko izražen na staničnoj membrani. PNC-27 se lokalizira zajedno s HDM-2 na staničnoj membrani, što dovodi do brze stanične nekroze. Nasuprot tome, u netransformiranoj kontrolnoj staničnoj liniji HUVEC, ko-lokalizacija i citotoksičnost PNC-27 nisu primijećeni zbog minimalne ekspresije HDM-2 u membrani [1].
Rak debelog crijeva:
PNC-27 selektivno ubija matične stanice raka debelog crijeva. U šest staničnih linija raka debelog crijeva, PNC-27 se lokalizirao zajedno s membranskim HDM-2 i izazvao staničnu smrt (nekroza tumorskih stanica, visoko oslobađanje LDH, protein V povezan s membranom i negativnost cisteina 3) samo u stanicama raka. In vivo, PNC-27 uzrokuje nekrozu tumorskih nodula, ali ne utječe na normalno tkivo [1].
3. Poboljšana antitumorska učinkovitost
Vezanje za Doxil:
Utvrđeno je da peptid PNC27, kao ciljni ligand, može značajno poboljšati antitumorsku učinkovitost Doxila u HDM2-pozitivnim stanicama raka. Različite količine peptida PNC27 umetnute su u Doxil, a protočna citometrija i konfokalna analiza provedene su na stanicama raka debelog crijeva C26 (HDM2-pozitivno) i melanoma B16F0 (HDM2-negativno). Rezultati su pokazali da je PNC27-Doxil pokazao značajan stanični unos i citotoksičnost u C26 stanicama, dok ti rezultati nisu primijećeni u B16F0 stanicama. Na primjer, PNC27-Doxil (100 PNC27 peptida) značajno je povećao terapijsku učinkovitost Doxila bez utjecaja na njegovu biodistribuciju u C26 tumorima [4].
4. Sinergističko liječenje karcinoma jajnika paklitakselom
Paclitaxel se naširoko koristi u liječenju ginekoloških zloćudnih bolesti, ali cilja tumorske stanice u M fazi staničnog ciklusa, dok stanice u drugim fazama preživljavaju i potencijalno dovode do recidiva tumora. PNC-27 je peptid sintetiziran iz aminokiselina u veznoj domeni P53-MDM-2 koji ubija različite stanične linije raka na način ovisan o dozi. Otkriveno je da stanice raka jajnika ID8 izložene paklitakselu pokazuju povećanu ekspresiju MDM-2 i povećanu osjetljivost na PNC-27. Citotoksični učinak PNC-27 ovisi o njegovom vezanju na MDM-2, a blokiranje MDM-2 inhibira učinak ubijanja PNC-27. Slike kombinacija doza heterolijeka bile su sinergističke, što ukazuje na sinergistički učinak između PNC-27 i paklitaksela [5] . U intraperitonealnom modelu raka jajnika (ID8), dodatak PNC-27 tjednoj primjeni paklitaksela značajno je smanjio rast tumora. Ovi podaci pokazuju sinergistički učinak između PNC-27 i paklitaksela, pri čemu PNC-27 cilja na paklitaksel koji preživljava stanice i poboljšava njegove antitumorske učinke.
5. Liječenje primarnog epitelnog karcinoma jajnika
Studija je uspostavila primarne kulture svježe izoliranih epitelnih stanica raka jajnika iz pacijenata s novodijagnosticiranim cistadenokarcinomom jajnika. Jedan od njih bio je iz mucinoznog cistadenokarcinoma, a drugi je bio iz papilarnog plazmocitoidnog karcinoma visokog stupnja. Terapeutska učinkovitost PNC-27 kvantitativno je procijenjena kvalitativnim svjetlosnim mikroskopskim promatranjem i ispitivanjem proliferacije MTT stanica kao i mjerenjem laktat dehidrogenaze (LDH). Rezultati su pokazali da je PNC-27 inhibirao rast ljudskih primarnih stanica raka svježe izoliranih iz dva epitelna karcinoma jajnika na način ovisan o dozi i bio je citotoksičan za njih. Kontrolni peptid PNC-29 nije imao učinka na primarne stanice raka. Osim toga, PNC-27 je također citotoksičan za dugotrajne i na kemoterapiju otporne stanične linije raka jajnika [6].
Ukratko, PNC-27, kao novi antikancerogeni peptid, pokazuje značajan potencijal za primjenu u raznim terapijama raka. U području leukemije, PNC-27 je pokazao selektivne učinke ubijanja akutne mijeloične leukemije (npr. stanične linije U937, OCI-AML3 i HL60) i K562 stanica s nedostatkom p53, te je postigao visoko učinkovite antitumorske učinke induciranjem nekroze stanica i otpuštanjem laktat dehidrogenaze. U liječenju raka jajnika, kombinacija PNC-27 i paklitaksela pokazala je sinergistički učinak, koji bi mogao značajno inhibirati rast tumora i još uvijek imati aktivnost ubijanja stanica otpornih na kemoterapiju. Dodatno, kombinacija PNC-27 s liposomalnim lijekovima (npr. Doxil) kao ciljnim ligandom može poboljšati specifičnu dostavu i antitumorsku učinkovitost lijeka na HDM2-pozitivne tumorske stanice. Njegov inhibitorni učinak na primarne epitelne stanice preteče raka jajnika dodatno potvrđuje kliničku translacijsku vrijednost. Trenutno je PNC-27 ušao u fazu I kliničkih ispitivanja i potrebno je više kliničkih studija kako bi se potvrdila njegova sigurnost i dugoročna učinkovitost, kako bi se promovirao kao inovativno rješenje za liječenje raka.
O autoru
Cocer Peptides sve je istražio, uredio i sastavio gore navedene materijale.
Autor znanstvenog časopisa
Sarafraz-Yazdi E je istraživač povezan s nekoliko organizacija, uključujući NomoCan, New York Blood Center, SUNY Downstate Health Sciences University i New York Harbour VA Med Ctr. Ove veze ističu njegovu uključenost u različita istraživačka i medicinska okruženja.
Njegovi istraživački interesi obuhvaćaju različite kategorije predmeta kao što su onkologija, medicinska laboratorijska tehnologija, farmakologija i farmacija, biokemija i molekularna biologija te istraživačka i eksperimentalna medicina. Njegov rad u ovim područjima odražava njegovu široku stručnost i predanost unaprjeđenju znanja u ovim važnim područjima medicinske znanosti i istraživanja. je naveden u referenci citata [3].
