PNC-27 30 мг

▎ PNC 27 бүтэц

▎ PNC 27 Судалгаа

PNC-27-ийн хэрэглээ юу вэ?

1, лейкемийн эмчилгээ: 

PNC-27 нь хорт хавдрын эсийн мембран дээр HDM-2 уургийг холбож, цитотоксик мембраны нүх сүвийг үүсгэх чадвартай. Хүний үүдэл эсийн бус цочмог миелоид лейкемийн эсийн шугамыг судлахад HDM-2 нь U937 (цочмог моноцит лейкеми), OCI-AML3 (цочмог гранулмоноцит лейкеми), HL60 (цочмог гранулмоноцит лейкеми) болон HD-M2-M BNC7-ийн HL60 (цочмог промиелоцит лейкеми)-ийн мембрануудад их хэмжээгээр илэрхийлэгддэг болохыг тогтоожээ. мембраныг бүрхэж, 4 цагийн дотор үхжил, LDH (лактат дегидрогеназа) ялгаралтыг өдөөдөг. (LDH) 4 цагийн дотор ялгардаг. HDM-2-ийг эсийн мембран дээр чиглүүлэх нь лейкемийг эмчлэх боломжит стратеги байж болох юм. PNC-27 нь мембран HDM-2-г чиглүүлснээр лейкемийн хэд хэдэн эсийн шугамд лейкемийн эсрэг мэдэгдэхүйц үйл ажиллагаа үзүүлсэн ^[1].

2. Хавдрын эсийн задралыг өдөөдөг

Бүрэн бүтэн пептидийн үүрэг гүйцэтгэдэг: 

Хэд хэдэн судалгаагаар PNC-27 нь хавдрын эсийн задралыг фрагмент хэлбэрээр биш харин бүрэн бүтэн пептид хэлбэрээр өдөөдөг болохыг харуулсан. Жишээлбэл, MCF-7 хөхний хорт хавдрын эсүүд болон хувираагүй MCF-10-2A хөхний хучуур эдийн эсийг судлахад эсүүдийг PNC-27-ээр ногоон флюресцентээр тэмдэглэсэн амин төгсгөл, улаан флюресцентээр тэмдэглэсэн карбокси төгсгөлтэй эмчилсэн. Үр дүн нь хорт хавдрын эсийн мембран дээр 30 минутын дараа тодорхой цэгтэй шар өнгийн флюресценцийг харуулсан бөгөөд энэ нь хорт хавдрын эсийн мембран дээр бүрэн бүтэн пептид агуулагдаж, хорт хавдрын эсийн задралын үед нэмэгдэж байгааг харуулж байна. Үүний эсрэгээр, өөрчлөгдөөгүй MCF-10-2A эсүүд эхлээд жигд шар мембраны флюресценцийг харуулсан боловч дараа нь алга болсон. Хорт хавдрын эсүүдээс ялгаатай нь эдгээр өөрчлөгдөөгүй эсүүд амьдрах чадвартай хэвээр байв. Энэ нь PNC-27 нь фрагмент биш харин бүхэл бүтэн пептидийн үүрэг гүйцэтгэж, хорт хавдрын эсүүдэд мембраны хуваагдлыг өдөөдөг болохыг харуулж байна ^[2].

Нүх сүвний бүтцийг бий болгохын тулд HDM-2-тэй холбогдоно. 

PNC-27 нь HDM-2-ыг холбодог бүтцийн домэйн ба эсэд нэвтэрдэг пептидийн (CPP) урьдчилсан дарааллыг агуулдаг бөгөөд энэ нь эсийн мембран дээр HDM-2-тэй холбогдож нүх сүвний бүтэц үүсэхийг өдөөж, хавдрын эсийн задрал, үхжилд хүргэдэг. Конформацийн энергийн тооцоолол нь PNC-27 нь HDM-2-тэй 1:1 харьцаатай цогцолбор үүсгэдэг бөгөөд тэргүүлэх дараалал нь цогцолбороос хол байгааг харуулж байна. Immunoscanning электрон микроскопийн судалгаагаар PNC-27-ээр эмчилсэн хорт хавдрын эсийн гадаргуу дээрх нүхэнд ойролцоогоор 1:1 харьцаатай 6 нм ба 15 нм шошготой олон тооны алтан тоосонцор байгааг илрүүлсэн нь эдгээр цогцолборууд нүхний бүтцэд чухал ач холбогдолтой болохыг харуулж байна. Үүний эсрэгээр, PNC-27 -аар эмчилсэн, хувиргаагүй фибробластуудын хяналтанд нүх сүв үүссэнгүй.^[3] .

Нойр булчирхайн хорт хавдар: 

Хорт хавдрын эсрэг шинэ PNC-27 пептид нь хүний ​​нойр булчирхайн MiaPaCa-2 хорт хавдрын эсийн үхжилийг тунгаас хамааруулан өдөөдөг боловч хэвийн эсүүдэд хоргүй. Судалгаанаас үзэхэд PNC-27 нь нойр булчирхайн хорт хавдрыг эмчлэхэд ашигладаг хими эмчилгээний бодис болох Gemzar-тай хослуулан хэрэглэхэд MiaPaCa-2 эсүүдэд зөвхөн Gemzar эсвэл PNC-27-ээс илүү их цитотоксик нөлөөтэй байдаг. Энэ нь PNC-27-ээр өдөөгдсөн нүх сүвүүд нь хорт хавдрын эсүүдийн Гемзар руу нэвчүүлэх чадварыг нэмэгдүүлж, илүү олон Гемзарыг хорт хавдрын эсүүдэд чиглүүлэх боломжийг олгодогтой холбоотой байж болох юм ^[1].

Өндгөвчний хорт хавдар: 

Өндгөвчний хорт хавдрын эсийн SKOV-3 ба OVCAR-3-д HDM-2 уураг нь эсийн мембранд их хэмжээгээр илэрхийлэгддэг. PNC-27 нь эсийн мембран дээр HDM-2-тэй хамт байрлаж, эсийн үхжил хурдан үүсдэг. Үүний эсрэгээр HUVEC өөрчлөгдөөгүй хяналтын эсийн шугамд HDM-2 мембраны хамгийн бага илэрхийлэлээс болж PNC-27-ийн цитотоксик байдал, нийлэгжилт ажиглагдаагүй байна ^[1].

Бүдүүн гэдэсний хорт хавдар: 

PNC-27 нь бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын үүдэл эсийг сонгон устгадаг. Бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын зургаан эсийн шугамд PNC-27 нь HDM-2 мембрантай хавсарч, эсийн үхэлд хүргэдэг (хавдрын эсийн үхжил, LDH өндөр ялгаралт, мембрантай холбоотой уураг V ба цистеин 3 сөрөг) зөвхөн хорт хавдрын эсүүдэд. In vivo PNC-27 нь хавдрын зангилааны үхжил үүсгэдэг боловч хэвийн эдэд нөлөөлдөггүй ^[1].

3. Хавдрын эсрэг үр нөлөөг сайжруулна

Doxil-тай холбогдох: 

PNC27 пептид нь зорилтот лигандын хувьд HDM2-эерэг хорт хавдрын эсүүдэд Doxil-ийн хавдрын эсрэг үр нөлөөг ихээхэн сайжруулдаг болохыг тогтоожээ. Доксил-д өөр өөр хэмжээтэй PNC27 пептидийг оруулж, бүдүүн гэдэсний C26 хорт хавдар (HDM2 эерэг) болон B16F0 меланома (HDM2-сөрөг) эсүүд дээр урсгалын цитометр болон бүдүүн гэдэсний шинжилгээг хийсэн. Үр дүн нь PNC27-Doxil нь C26 эсүүдэд эсийн шингээлт болон цитотоксик шинж чанартай болохыг харуулсан бол B16F0 эсүүдэд эдгээр үр дүн ажиглагдаагүй байна. Жишээлбэл, PNC27-Doxil (100 PNC27 пептид) нь C26 хавдрын био тархалтад нөлөөлөхгүйгээр Doxil-ийн эмчилгээний үр нөлөөг ихээхэн нэмэгдүүлсэн ^[4].

4. Өндгөвчний хорт хавдрын синергетик эмчилгээ нь паклитаксел

Паклитаксел нь эмэгтэйчүүдийн хорт хавдрын эмчилгээнд өргөн хэрэглэгддэг боловч эсийн мөчлөгийн M үе дэх хавдрын эсийг онилдог бөгөөд бусад үе шатанд байгаа эсүүд амьд үлдэж, хавдрын дахилт үүсэх магадлалтай. PNC-27 нь P53-MDM-2 дахь амин хүчлүүдээс нийлэгжсэн пептид бөгөөд хорт хавдрын төрөл бүрийн эсийг холбодог эр хүнийг устгадаг. Паклитакселийн нөлөөнд автсан өндгөвчний хорт хавдрын ID8 эсүүд нь MDM-2-ийн илэрхийлэл нэмэгдэж, PNC-27-д мэдрэмтгий чанар нэмэгддэг нь тогтоогдсон. PNC-27-ийн цитотоксик нөлөө нь МДМ-2-тэй холбогдохоос хамаардаг ба MDM-2-г блоклох нь PNC-27-ийн алах нөлөөг саатуулдаг. Тунгийн хослолуудын гетерегийн зураг нь синергетик шинж чанартай байсан нь PNC-27 ба паклитаксел ^{[5] хооронд синергетик нөлөө үзүүлж байгааг харуулж байна} . Өндгөвчний хорт хавдрын (ID8) хэвлийн доторх загварт PNC-27-ийг долоо хоног тутам паклитакселийн хэрэглээнд нэмснээр хавдрын өсөлт мэдэгдэхүйц буурсан байна. Эдгээр өгөгдөл нь PNC-27 ба паклитаксел хоёрын хооронд синергетик нөлөө үзүүлж, PNC-27 нь эсэд амьд үлдсэн паклитакселийг онилж, хавдрын эсрэг үр нөлөөг сайжруулдаг.

5. Өндгөвчний анхдагч хучуур эдийн хавдрын эмчилгээ

Шинээр оношлогдсон өндгөвчний кистаденокарциноматай өвчтөнүүдээс шинээр тусгаарлагдсан эпителийн өндгөвчний хорт хавдрын анхдагч өсгөвөрийг судалгаагаар тогтоожээ. Тэдний нэг нь салстын цистаденокарцинома, нөгөө нь өндөр зэрэглэлийн папилляр плазмоцитоид хавдар байсан. PNC-27-ийн эмчилгээний үр нөлөөг чанарын гэрлийн микроскопийн ажиглалт, MTT эсийн пролиферацийн шинжилгээ, түүнчлэн лактат дегидрогеназын (LDH) хэмжилтээр тоон байдлаар үнэлэв. Үр дүн нь PNC-27 нь өндгөвчний эпителийн хоёр хорт хавдраас шинээр тусгаарлагдсан хүний ​​анхдагч хорт хавдрын эсийн өсөлтийг тунгаас хамааралтай байдлаар дарангуйлж, цитотоксик болохыг харуулсан. Хяналтын пептид PNC-29 нь хорт хавдрын анхдагч эсүүдэд ямар ч нөлөө үзүүлээгүй. Нэмж дурдахад PNC-27 нь хүний ​​өндгөвчний хорт хавдрын урт хугацааны болон химийн эмчилгээнд тэсвэртэй эсүүдэд цитотоксик шинж чанартай байдаг ^[6].

Дүгнэж хэлэхэд, PNC-27 нь хорт хавдрын эсрэг шинэ пептидийн хувьд хорт хавдрын төрөл бүрийн эмчилгээнд хэрэглэх чухал боломжийг харуулж байна. Лейкемийн чиглэлээр PNC-27 нь цочмог миелоид лейкеми (жишээ нь: U937, OCI-AML3, HL60 эсийн шугамууд) болон p53-ийн дутагдалтай K562 эсүүдэд сонгомол устгах нөлөө үзүүлж, эсийн үхжил, дегидроген лактатын ялгаралтыг өдөөх замаар хавдрын эсрэг өндөр үр дүнтэй нөлөө үзүүлсэн. Өндгөвчний хорт хавдрыг эмчлэхэд PNC-27 ба паклитакселийн хослол нь синергетик нөлөө үзүүлсэн бөгөөд энэ нь хавдрын өсөлтийг мэдэгдэхүйц удаашруулж, химийн эмчилгээнд тэсвэртэй эсийг устгах үйлчилгээтэй хэвээр байна. Нэмж дурдахад, PNC-27-ийг липосомын эмүүдтэй (жишээ нь Doxil) хослуулан хэрэглэх нь HDM2-эерэг хавдрын эсүүдэд эмийн өвөрмөц хүргэлт болон хавдрын эсрэг үр нөлөөг сайжруулдаг. Өндгөвчний анхдагч эпителийн хорт хавдрын өвчлөлийг дарангуйлах нөлөө нь эмнэлзүйн орчуулгын үнэ цэнийг баталгаажуулдаг. Одоогийн байдлаар PNC-27 нь I үе шатны эмнэлзүйн туршилтанд орсон бөгөөд түүний аюулгүй байдал, урт хугацааны үр нөлөөг баталгаажуулахын тулд илүү олон эмнэлзүйн судалгаа хийх шаардлагатай бөгөөд ингэснээр хорт хавдрын эмчилгээнд шинэлэг шийдэл болгон сурталчлах болно.

Зохиогчийн тухай

Дээр дурдсан материалыг Cocer Peptides компани судалж, засварлаж, эмхэтгэсэн.

Шинжлэх ухааны сэтгүүлийн зохиолч

Сарафраз-Язди Е нь NomoCan, Нью-Йоркийн цусны төв, SUNY хотын эрүүл мэндийн шинжлэх ухааны их сургууль, Нью-Йорк Харбор VA Med Ctr зэрэг хэд хэдэн байгууллагатай холбоотой судлаач юм. Эдгээр холбоо нь түүний төрөл бүрийн судалгаа, эмнэлгийн орчинд оролцсоныг онцолж өгдөг.

Түүний судалгааны сонирхол нь Хавдар судлал, Анагаах ухааны лабораторийн технологи, Эм зүй ба эм зүй, Биохими ба молекул биологи, Судалгаа ба туршилтын анагаах ухаан зэрэг төрөл бүрийн сэдвүүдийг хамардаг. Түүний эдгээр салбар дахь ажил нь анагаахын шинжлэх ухаан, судалгааны эдгээр чухал салбар дахь мэдлэгийг дээшлүүлэхийн тулд түүний өргөн мэдлэг, хичээл зүтгэлийг илэрхийлдэг. ишлэл [3]-д жагсаасан болно.

▎ Холбогдох ишлэлүүд

[1] Thadi A, Gleeson EM, Khalili M, et al. Эпителийн өндгөвчний хорт хавдрын эсийн үхжил нь тэдний мембран дахь HDM-2 уургийн өндөр илэрхийлэлээс хамаардаг[J]. Клиник ба лабораторийн шинжлэх ухааны жилийн түүх, 2020,50(5):611-624. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33067207/

[2] Sookraj KA, Bowne WB, Adler V, et al. Хорт хавдрын эсрэг пептид PNC-27 нь хавдрын эсийн задралыг бүрэн бүтэн пептид[J] болгон өдөөдөг. Хорт хавдрын хими эмчилгээ ба эм зүй, 2010,66(2):325-331.DOI:10.1007/s00280-009-1166-7.

[3] Sarafraz-Yazdi E, Mumin S, Cheung D, et al. PNC-27, химерик p53-Пенетратин пептид нь p53 пептидтэй төстэй бүтцээр HDM-2-тэй холбогдож, сонгомол мембран-нүх үүслийг өдөөж, хорт хавдрын эсийн задрал[J]-д хүргэдэг. Био анагаах ухаан, 2022,10(5).DOI:10.3390/био анагаах ухаан10050945.

[4] Darban SA, Badiee A, Jaafari M R. PNC27 хорт хавдрын эсрэг пептид нь онилсон лиганд болох HDM2-ыг илэрхийлдэг эсүүдэд [J] Doxil-ийн хавдрын эсрэг үр нөлөөг эрс сайжруулсан. Nanomedicine, 2017,12(12):1475-1490.DOI:10.2217/nnm-2017-0069.

[5] Алагкиозидис I, Gorelick C, Shah T, et al. Өндгөвчний хорт хавдрын эмчилгээнд Паклитаксел ба Хорт хавдрын эсрэг пептид PNC-27-ийн хамтын ажиллагаа (Retraction of Vol 47, Pg 271, 2017)[J]. Клиник ба лабораторийн шинжлэх ухааны тэмдэглэлүүд, 2017,47(4). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28667027/

[6] Sarafraz-Yazdi E, Gorelick C, Wagreich AR, et al. Ex vivo Хорт хавдрын эсрэг эмийн PNC-27-ийн өвчтөнөөс гаралтай эпителийн өндгөвчний хорт хавдрын эмчилгээнд[J] үр нөлөө. Клиник ба лабораторийн шинжлэх ухааны жилийн түүх, 2015,45(6):650-658. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26663795/

ЭНЭ Вэб сайтад тавигдсан БҮХ НИЙТЛЭЛ, БҮТЭЭГДЭХҮҮНИЙН МЭДЭЭЛЭЛ ЗӨВХӨН МЭДЭЭЛЭЛ ТҮГЭЭХ, БОЛОВСРУУЛАХ ЗОРИЛГООР БАЙНА.  

Энэ вэб сайтад байгаа бүтээгдэхүүнүүд нь зөвхөн in vitro судалгаанд зориулагдсан болно. In vitro судалгаа (Латин: *шилэн дотор*, шилэн аяганд гэсэн утгатай) хүний ​​биеийн гаднах судалгааг хийдэг. Эдгээр бүтээгдэхүүн нь эмийн бүтээгдэхүүн биш, АНУ-ын Хүнс, Эмийн Захиргаа (FDA)-аас зөвшөөрөл аваагүй бөгөөд аливаа эрүүл мэндийн байдал, өвчин, эмгэгээс урьдчилан сэргийлэх, эмчлэх, эмчлэхэд ашиглах ёсгүй. Эдгээр бүтээгдэхүүнийг хүн, амьтны биед ямар ч хэлбэрээр нэвтрүүлэхийг хуулиар хатуу хориглоно.