PNC-27 30 мг

▎ PNC 27 құрылымы

▎ PNC 27 Зерттеу

PNC-27 қолданбалары қандай?

1, лейкозды емдеу: 

PNC-27 рак клеткаларының мембранасында HDM-2 протеинін байланыстыруға және цитотоксикалық трансмембраналық саңылаулардың түзілуін индукциялауға қабілетті. Адамның бағаналы емес жедел миелоидты лейкоз жасушаларының линияларын зерттеуде HDM-2 U937 (жедел моноцитарлы лейкоз), OCI-AML3 (жедел грануломоноцитарлық лейкоз) және HL60 (жедел грануломоноцитарлық лейкоз) мембраналарында жоғары дәрежеде экспрессияланатыны анықталды. мембраналар мен некроптозды тудырады және 4 сағат ішінде LDH (лактатдегидрогеназа) бөлінуін тудырады. (LDH) 4 сағат ішінде шығарылады. HDM-2-ні жасуша мембранасына бағыттау лейкозды емдеудің әлеуетті стратегиясы болуы мүмкін. PNC-27 мембраналық HDM-2-ге бағыттау арқылы бірнеше лейкоздың жасушалық желілерінде маңызды антилейкозды белсенділікті көрсетті ^[1].

2. Ісік жасушаларының лизисін индукциялайды

Интактілі пептид ретінде әрекет етеді: 

Бірнеше зерттеулер PNC-27 ісік жасушаларының лизисін фрагмент ретінде емес, бұзылмаған пептид ретінде индукциялайтынын көрсетті. Мысалы, MCF-7 сүт безі қатерлі ісігінің жасушаларын және трансформацияланбаған MCF-10-2A сүт безінің эпителий жасушаларын зерттеуде жасушалар жасыл флуоресцентті таңбаланған амин ұшымен және қызыл флуоресцентті таңбаланған карбоксиді ұшымен PNC-27 өңделген. Нәтижелер 30 минутта рак клеткасының мембранасында айқын нүктелі сары флуоресценцияны көрсетті, бұл бұзылмаған пептидтің рак клеткасының мембранасында болғанын және ісік жасушаларының лизисі кезінде жоғарылағанын көрсетеді. Керісінше, трансформацияланбаған MCF-10-2A жасушалары бастапқыда біркелкі сары мембраналық флуоресценцияны көрсетті, бірақ кейін жоғалып кетті. Рак жасушаларынан айырмашылығы, бұл трансформацияланбаған жасушалар өміршең болып қалды. Бұл PNC-27 фрагмент емес, тұтас пептид ретінде әрекет ете отырып, рак клеткаларында мембрананың бөлінуін тудырады деп болжайды ^[2].

Кеуекті құрылымдарды қалыптастыру үшін HDM-2-ге қосылу: 

PNC-27 құрамында HDM-2-байланыстырушы құрылымдық домен және ісік жасушаларының лизисі мен некрозына әкелетін HDM-2 жасуша мембранасында байланысу арқылы кеуекті құрылымдардың түзілуін индукциялайтын жасушаға енетін пептид (CPP) реттілігі бар. Конформациялық энергия есептеулері PNC-27 HDM-2-мен 1:1 қатынасында кешен құрайтынын көрсетті, алдыңғы қатар кешеннен алшақ орналасқан. Иммуносканирлеуші ​​электронды микроскопиялық зерттеулер PNC-27-мен өңделген рак клеткаларының бетіндегі тесіктерде шамамен 1:1 қатынасында 6 нм және 15 нм таңбаланған бірнеше алтын бөлшектерінің болуын анықтады, бұл бұл кешендердің кеуектер құрылымы үшін маңызды екенін көрсетеді. Керісінше, PNC-27 өңделген бақылауда, трансформацияланбаған фибробласттарда ешқандай саңылаулар пайда болмады ^[3].

Ұйқы безінің қатерлі ісігі: 

Жаңа ісікке қарсы PNC-27 пептиді адам ұйқы безінің MiaPaCa-2 рак клеткаларының некрозын дозаға байланысты индукциялайды, бірақ қалыпты жасушалар үшін уытты емес. Зерттеулер көрсеткендей, PNC-27 ұйқы безі обырын емдеу үшін қолданылатын химиотерапевтік агент Гемзармен біріктірілген кезде тек Gemzar немесе PNC-27-ге қарағанда, MiaPaCa-2 жасушаларына цитоуытты әсері жоғары болады. Бұл PNC-27-индукцияланған тері тесігі рак клеткаларының Гемзарға өткізгіштігін арттырып, Гемзардың рак жасушаларын нысанаға алуына мүмкіндік беретіндіктен болуы мүмкін ^[1].

Аналық без ісігі: 

Аналық без ісігі жасушаларының SKOV-3 және OVCAR-3 линияларында HDM-2 протеині жасушалық мембранада жоғары дәрежеде экспрессияланады. PNC-27 жасуша мембранасында HDM-2-мен бірге локализацияланады, бұл жылдам жасуша некрозына әкеледі. Керісінше, HUVEC трансформацияланбаған бақылау жасушаларында PNC-27-нің колокализациясы мен цитотоксикалықтығы минималды мембраналық HDM-2 экспрессиясына байланысты байқалмады ^[1].

Тоқ ішек қатерлі ісігі: 

PNC-27 тоқ ішек қатерлі ісігінің дің жасушаларын іріктеп өлтіреді. Алты тоқ ішек қатерлі ісігінің жасушаларында PNC-27 HDM-2 жарғақшасымен бірге локализацияланған және тек рак жасушаларында жасуша өліміне (ісік жасушаларының некрозы, LDH жоғары бөлінуі, мембранамен байланысты V ақуызы және цистеин 3 теріс) себеп болды. In vivo, PNC-27 ісік түйіндерінің некрозын тудырады, бірақ қалыпты тіндерге әсер етпейді ^[1].

3. Ісікке қарсы тиімділігін арттыру

Доксилмен байланысуы: 

PNC27 пептидінің мақсатты лиганд ретінде HDM2-оң рак жасушаларында Доксилдің ісікке қарсы тиімділігін айтарлықтай арттыра алатыны анықталды. Doxil ішіне PNC27 пептидінің әртүрлі мөлшері енгізілді және C26 тоқ ішек қатерлі ісігі (HDM2-оң) және B16F0 меланома (HDM2-теріс) жасушаларында ағынды цитометрия және конфокальды талдау жасалды. Нәтижелер PNC27-Doxil C26 жасушаларында маңызды жасушалық сіңіруді және цитотоксикалықты көрсетті, ал бұл нәтижелер B16F0 жасушаларында байқалмады. Мысалы, PNC27-Doxil (100 PNC27 пептиді) C26 ісіктерінде оның биотаралуына әсер етпестен, Доксилдің емдік тиімділігін айтарлықтай арттырды ^[4].

4. Аналық без обырын паклитакселмен синергетикалық емдеу

Паклитаксел гинекологиялық қатерлі ісіктерді емдеуде кеңінен қолданылады, бірақ ол жасушалық циклдің M фазасындағы ісік жасушаларын нысанаға алады, басқа фазалардағы жасушалар аман қалады және ісіктің қайталануына әкелуі мүмкін. PNC-27 - P53-MDM-2 аминқышқылдарынан синтезделген пептид, ол әртүрлі қатерлі ісік жасушаларын байланыстыратын доменді өлтіреді. Паклитакселге ұшыраған аналық без обыры ID8 жасушаларының МДМ-2 экспрессиясының жоғарылауы және PNC-27-ге сезімталдықтың жоғарылауы анықталды. PNC-27-нің цитотоксикалық әсері оның MDM-2-мен байланысуына байланысты, ал MDM-2-ні блоктау PNC-27-нің өлтіру әсерін тежейді. Доза комбинацияларының гетердәрілік суреттері синергиялық болды, бұл PNC-27 мен паклитаксел арасындағы синергиялық әсерді көрсетеді ^[5] . Аналық без обырының (ID8) құрсақішілік үлгісінде апта сайынғы паклитакселді енгізуге PNC-27 қосу ісік өсуін айтарлықтай төмендетті. Бұл деректер PNC-27 мен паклитаксел арасындағы синергиялық әсерді көрсетеді, PNC-27 жасушада өмір сүретін паклитакселге бағытталған және оның ісікке қарсы әсерлерін жақсартады.

5. Аналық бездердің біріншілік эпителий обырын емдеу

Зерттеу жаңадан диагностикаланған аналық бездің цистаденокарциномасы бар науқастардан жаңадан оқшауланған эпителий аналық безінің қатерлі ісігі жасушаларының бастапқы мәдениетін анықтады. Олардың бірі шырышты цистаденокарциномадан, екіншісі жоғары дәрежелі папиллярлы плазмацитоидты карциномадан болды. PNC-27 емдік тиімділігі сапалы жарық микроскопиялық бақылау және MTT жасушаларының пролиферациясын талдау, сондай-ақ лактатдегидрогеназаны (LDH) өлшеу арқылы сандық түрде бағаланды. Нәтижелер PNC-27 екі аналық без эпителийінің карциномасынан жаңадан бөлінген адамның бастапқы рак клеткаларының өсуін дозаға тәуелді түрде тежейтінін және олар үшін цитотоксикалық екенін көрсетті. PNC-29 бақылау пептидінің бастапқы рак жасушаларына әсері болмады. Сонымен қатар, PNC-27 бұрыннан қалыптасқан және химиотерапияға төзімді адамның аналық безінің қатерлі ісігінің жасушалары үшін цитотоксикалық болып табылады ^[6].

Қорытындылай келе, PNC-27 ісікке қарсы жаңа пептид ретінде әртүрлі қатерлі ісік терапиясында қолданудың маңызды әлеуетін көрсетеді. Лейкемия саласында PNC-27 жедел миелоидты лейкозға (мысалы, U937, OCI-AML3 және HL60 жасушалық желілері) және p53 жетіспейтін K562 жасушаларына таңдамалы өлтіру әсерін көрсетті және жасуша некрозы мен дегидроген-лактаттың босап шығуын индукциялау арқылы ісікке қарсы жоғары тиімді әсерге қол жеткізді. Аналық без обырын емдеуде PNC-27 және паклитаксел комбинациясы ісіктің өсуін айтарлықтай тежей алатын және әлі де химиотерапияға төзімді жасушаларға қарсы өлтіретін белсенділікке ие болатын синергиялық әсер көрсетті. Сонымен қатар, PNC-27-нің липосомалық препараттармен (мысалы, Доксил) таргетингтік лиганд ретінде комбинациясы HDM2-оң ісік жасушаларына препараттың нақты жеткізілуін және ісікке қарсы тиімділігін арттыруы мүмкін. Оның бастапқы эпителий аналық без обырының ізашар жасушаларына тежеу ​​әсері клиникалық трансляциялық мәнді одан әрі растайды. Қазіргі уақытта PNC-27 клиникалық сынақтардың I фазасына кірді және оның қауіпсіздігі мен ұзақ мерзімді тиімділігін растау үшін көбірек клиникалық зерттеулер қажет, осылайша оны қатерлі ісік ауруын емдеуге арналған инновациялық шешім ретінде алға жылжыту керек.

Автор туралы

Жоғарыда аталған материалдардың барлығы Cocer Peptides компаниясымен зерттелген, өңделген және құрастырылған.

Ғылыми журналдың авторы

Sarafraz-Yazdi E - NomoCan, Нью-Йорк қан орталығы, SUNY Downstate Health Sciences университеті және New York Harbor VA Med Ctr сияқты бірнеше ұйымдармен байланысты зерттеуші. Бұл серіктестіктер оның әртүрлі зерттеулер мен медициналық орталарға қатысуын көрсетеді.

Оның ғылыми қызығушылықтары онкология, медициналық зертханалық технология, фармакология және фармацевтика, биохимия және молекулалық биология және ғылыми-зерттеу және эксперименттік медицина сияқты әртүрлі пәндік санаттарды қамтиды. Оның осы салалардағы жұмысы оның кең тәжірибесі мен медицина ғылымы мен зерттеулерінің осы маңызды салаларындағы білімді жетілдіруге деген ұмтылысын көрсетеді. сілтемеде [3] келтірілген.

▎ Сәйкес сілтемелер

[1] Thadi A, Gleeson EM, Khalili M, т.б. Эпителий аналық безінің ісік жасушаларының линияларының ісікке қарсы ісік жасушаларының некрозы олардың мембраналарындағы HDM-2 протеинінің жоғары экспрессиясына байланысты[J]. Клиникалық және зертханалық ғылымның жылнамалары, 2020,50(5):611-624. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33067207/

[2] Sookraj KA, Bowne WB, Adler V, т.б. Қатерлі ісікке қарсы пептид, PNC-27, бұзылмаған пептид [J] ретінде ісік жасушаларының лизисін тудырады. Қатерлі ісік химиотерапиясы және фармакологиясы, 2010,66(2):325-331.DOI:10.1007/s00280-009-1166-7.

[3] Сарафраз-Язди Е, Мумин С, Чеунг Д, т.б. PNC-27, химерлі p53-Пенетратин пептиді HDM-2-мен p53 пептид тәрізді құрылымда байланысады, селективті мембрана-кеуек түзілуін тудырады және ісік жасушаларының лизисіне әкеледі[J]. Биомедициналар, 2022,10(5).DOI:10.3390/biomedicines10050945.

[4] Darban SA, Badiee A, Jaafari M R. PNC27 ісікке қарсы пептид мақсатты лиганд ретінде HDM2-экспрессиялайтын жасушаларда [J] доксилдің ісікке қарсы тиімділігін айтарлықтай жақсартты. Наномедицина, 2017,12(12):1475-1490.DOI:10.2217/nnm-2017-0069.

[5] Алагкиозидис I, Горелик С, Шах Т, т.б. Паклитаксел мен PNC-27 ісікке қарсы пептидінің аналық без обырын емдеудегі синергиясы (47-томды қайтару, 271-бет, 2017)[J]. Клиникалық және зертханалық ғылымның жылнамалары, 2017,47(4). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28667027/

[6] Sarafraz-Yazdi E, Gorelick C, Wagreich AR, т.б. Науқас тудыратын эпителий аналық без обырын емдеудегі PNC-27 ісікке қарсы препараттың Ex vivo тиімділігі[J]. Клиникалық және зертханалық ғылымның жылнамалары, 2015,45(6):650-658. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26663795/

ОСЫ веб-сайтта берілген БАРЛЫҚ МАҚАЛАЛАР МЕН ӨНІМ ТУРАЛЫ АҚПАРАТ ТЕК АҚПАРАТТЫ ТАРАТУ ЖӘНЕ БІЛІМ БЕРУ МАҚСАТЫНА АРНАЛҒАН.  

Осы веб-сайтта берілген өнімдер тек in vitro зерттеулеріне арналған. In vitro зерттеу (латынша: *әйнектегі*, шыны ыдыс деген мағынаны білдіреді) адам ағзасынан тыс жүргізіледі. Бұл өнімдер фармацевтикалық емес, АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) тарапынан мақұлданбаған және кез келген медициналық жағдайдың, аурудың немесе аурудың алдын алу, емдеу немесе емдеу үшін пайдаланылмауы керек. Бұл өнімдерді адам немесе жануарлар ағзасына кез келген нысанда енгізуге заңмен қатаң тыйым салынады.