▎ ПНЦ 27 Истраживање
Које су примене ПНЦ-27?
1, Лечење леукемије:
ПНЦ-27 је у стању да веже ХДМ-2 протеин на мембрани ћелија рака и индукује формирање цитотоксичних трансмембранских пора. У проучавању ћелијских линија акутне мијелоичне леукемије људских ћелија које нису матичне ћелије, нађено је да је ХДМ-2 високо експримиран у мембранама У937 (акутна моноцитна леукемија), ОЦИ-АМЛ3 (акутна грануломоноцитна леукемија) и ХЛ60 (акутна грануломоноцитна леукемија). ХДМ-2 на мембранама, и индукује некроптозу и ослобађање ЛДХ (лактат дехидрогеназе) у року од 4 сата. (ЛДХ) ослобађање у року од 4 сата. Циљање ХДМ-2 на ћелијску мембрану може бити потенцијална стратегија за лечење леукемије. ПНЦ-27 је показао значајну антилеукемијску активност у неколико ћелијских линија леукемије циљајући мембрану ХДМ-2 [1].
2. Индукује лизу туморских ћелија
Делује као нетакнути пептид:
Неколико студија је показало да ПНЦ-27 индукује лизу туморских ћелија као интактни пептид, а не као фрагмент. На пример, у студији МЦФ-7 ћелија рака дојке и нетрансформисаних ћелија епитела дојке МЦФ-10-2А, ћелије су третиране са ПНЦ-27 са зеленим флуоресцентно обележеним амино терминусом и црвеним флуоресцентно обележеним карбокси терминалом. Резултати су показали јасну пунктат жуту флуоресценцију на мембрани ћелије рака након 30 минута, што указује да је интактни пептид присутан на мембрани ћелије рака и да се повећава са лизом ћелија рака. Насупрот томе, нетрансформисане ћелије МЦФ-10-2А у почетку су показивале уједначену флуоресценцију жуте мембране, али су затим нестале. За разлику од ћелија рака, ове нетрансформисане ћелије су остале одрживе. Ово сугерише да ПНЦ-27 индукује цепање мембране у ћелијама рака делујући као цео пептид, а не као фрагмент [2].
Везивање за ХДМ-2 да би се формирале структуре пора:
ПНЦ-27 садржи структурни домен који се везује за ХДМ-2 и пресеквенцију пептида који продире у ћелију (ЦПП), који индукује формирање структура пора везивањем за ХДМ-2 на ћелијској мембрани, што доводи до лизе и некрозе туморских ћелија. Прорачуни конформационе енергије су показали да ПНЦ-27 формира комплекс са ХДМ-2 у односу 1:1, при чему је водећа секвенца усмерена даље од комплекса. Имуноскенинг електронске микроскопске студије откриле су присуство вишеструких честица злата од 6 нм и 15 нм обележених у односу од приближно 1:1 у порама на површини ћелија рака третираних ПНЦ-27, што сугерише да су ови комплекси важни за структуру пора. Насупрот томе, нису формиране поре у контролним, нетрансформисаним фибробластима третираним ПНЦ-27 [3].
Рак панкреаса:
Нови антиканцерогени ПНЦ-27 пептид индукује некрозу људских ћелија рака панкреаса МиаПаЦа-2 на начин који зависи од дозе, али није токсичан за нормалне ћелије. Студије су показале да ПНЦ-27, када се комбинује са Гемзаром, хемотерапеутским агенсом који се користи за лечење рака панкреаса, има већи цитотоксични ефекат на МиаПаЦа-2 ћелије него Гемзар или ПНЦ-27 сам. Ово може бити зато што поре изазване ПНЦ-27 повећавају пропустљивост ћелија рака за Гемзар, омогућавајући већем броју Гемзар-а да циља ћелије рака [1].
Рак јајника:
У ћелијским линијама рака јајника СКОВ-3 и ОВЦАР-3, ХДМ-2 протеин је високо експримиран на ћелијској мембрани. ПНЦ-27 ко-локализује са ХДМ-2 на ћелијској мембрани, што доводи до брзе ћелијске некрозе. Насупрот томе, у нетрансформисаној контролној ћелијској линији ХУВЕЦ, није примећена ко-локализација и цитотоксичност ПНЦ-27 због минималне мембранске експресије ХДМ-2 [1].
Рак дебелог црева:
ПНЦ-27 селективно убија матичне ћелије рака дебелог црева. У шест ћелијских линија рака дебелог црева, ПНЦ-27 је ко-локализован са мембраном ХДМ-2 и изазвао је ћелијску смрт (некрозу туморских ћелија, високо ослобађање ЛДХ, негативност протеина В повезаног са мембраном и цистеин 3) само у ћелијама рака. Ин виво, ПНЦ-27 изазива некрозу туморских чворова, али не утиче на нормално ткиво [1].
3. Побољшана антитуморска ефикасност
Везивање за Доксил:
Утврђено је да пептид ПНЦ27, као циљани лиганд, може значајно побољшати антитуморску ефикасност Доксила у ХДМ2-позитивним ћелијама рака. Различите количине ПНЦ27 пептида су убачене у Докил, а проточна цитометрија и конфокална анализа су урађене на ћелијама рака дебелог црева Ц26 (ХДМ2-позитивне) и Б16Ф0 меланома (ХДМ2-негативне). Резултати су показали да је ПНЦ27-Докил показао значајан ћелијски унос и цитотоксичност у Ц26 ћелијама, док ови резултати нису примећени у Б16Ф0 ћелијама. На пример, ПНЦ27-Докил (100 ПНЦ27 пептида) значајно је повећао терапијску ефикасност Доксила без утицаја на његову биодистрибуцију у Ц26 туморима [4].
4. Синергистички третман рака јајника са паклитакселом
Паклитаксел се широко користи у лечењу гинеколошких малигнитета, али циља туморске ћелије у М фази ћелијског циклуса, са ћелијама у другим фазама које преживљавају и потенцијално доводе до рецидива тумора. ПНЦ-27 је пептид синтетизован из аминокиселина у домену везивања П53-МДМ-2 који убија различите дозе ћелија које зависе од дозе. Откривено је да ћелије рака јајника ИД8 изложене паклитакселу показују повећану експресију МДМ-2 и повећану осетљивост на ПНЦ-27. Цитотоксични ефекат ПНЦ-27 зависи од његовог везивања за МДМ-2, а блокирање МДМ-2 инхибира убијајући ефекат ПНЦ-27. Слике хетеролекова комбинација доза биле су синергистичке, што указује на синергистички ефекат између ПНЦ-27 и паклитаксела [5] . У интраперитонеалном моделу рака јајника (ИД8), додавање ПНЦ-27 недељној примени паклитаксела значајно је смањило раст тумора. Ови подаци показују синергистички ефекат између ПНЦ-27 и паклитаксела, при чему ПНЦ-27 циља паклитаксел који преживи ћелије и побољшава његове антитуморске ефекте.
5. Лечење примарног епителног карцинома јајника
Студија је утврдила примарне културе свеже изолованих епителних ћелија рака јајника од пацијената са новодијагностикованим цистаденокарциномом јајника. Један од њих је био од муцинозног цистаденокарцинома, а други од папиларног плазмацитоидног карцинома високог степена. Терапеутска ефикасност ПНЦ-27 је квантитативно процењена квалитативним светлосним микроскопским посматрањем и тестом пролиферације МТТ ћелија, као и мерењем лактат дехидрогеназе (ЛДХ). Резултати су показали да је ПНЦ-27 инхибирао раст хуманих примарних ћелија рака свеже изолованих из два карцинома епитела јајника на начин зависан од дозе и био је цитотоксичан за њих. Контролни пептид ПНЦ-29 није имао ефекта на примарне ћелије рака. Поред тога, ПНЦ-27 је такође цитотоксичан за дуго успостављене и на хемотерапију отпорне људске ћелијске линије рака јајника [6].
Укратко, ПНЦ-27, као нови пептид против рака, показује значајан потенцијал за примену у различитим терапијама рака. У области леукемије, ПНЦ-27 је испољио ефекте селективног убијања на акутну мијелоичну леукемију (нпр. ћелијске линије У937, ОЦИ-АМЛ3 и ХЛ60) и ћелије К562 са недостатком п53, и постигао високо ефикасне антитуморске ефекте изазивањем дехидрогеназе и ослобађања лактате. У лечењу карцинома јајника, комбинација ПНЦ-27 и паклитаксела је показала синергистички ефекат, који би могао значајно да инхибира раст тумора и још увек има убијајућу активност против ћелија отпорних на хемотерапију. Поред тога, комбинација ПНЦ-27 са липозомалним лековима (нпр. Доксил) као циљаним лигандом може побољшати специфичну испоруку и анти-туморску ефикасност лека на ХДМ2-позитивне туморске ћелије. Његов инхибиторни ефекат на матичне ћелије рака јајника примарног епитела потврђује клиничку транслациону вредност. Тренутно, ПНЦ-27 је ушао у фазу И клиничких испитивања, и потребно је више клиничких студија да би се потврдила његова безбедност и дугорочна ефикасност, како би се промовисао као иновативно решење за лечење рака.
Абоут Тхе Аутхор
Све горе поменуте материјале је истраживао, уређивао и састављао Цоцер Пептидес.
Аутор научног часописа
Сарафраз-Иазди Е је истраживач повезан са неколико организација, укључујући НомоЦан, Нев Иорк Блоод Центер, СУНИ Довнстате Хеалтх Сциенцес Университи и Нев Иорк Харбоур ВА Мед Цтр. Ове везе истичу његову укљученост у различита истраживачка и медицинска окружења.
Његова истраживачка интересовања обухватају различите категорије предмета као што су онкологија, медицинска лабораторијска технологија, фармакологија и фармација, биохемија и молекуларна биологија и истраживање и експериментална медицина. Његов рад у овим областима одражава његову широку стручност и посвећеност унапређењу знања у овим важним областима медицинске науке и истраживања. је наведен у референци цитата [3].
