▎ Výskum PNC 27
Aké sú aplikácie PNC-27?
1, Liečba leukémie:
PNC-27 je schopný viazať HDM-2 proteín na membránu rakovinových buniek a indukovať tvorbu cytotoxických transmembránových pórov. V štúdii ľudských nekmeňových bunkových línií akútnej myeloidnej leukémie sa zistilo, že HDM-2 je vysoko exprimovaný v membránach buniek U937 (akútna monocytárna leukémia), OCI-AML3 (akútna granulomonocytová leukémia) a HL60 (akútna promyelocytová leukémia na HD2 a indukuje membránové väzby, NC-2 HD2) buniek. nekroptóza a LDH (laktátdehydrogenáza) sa uvoľnia do 4 hodín. (LDH) uvoľnenie do 4 hodín. Zacielenie HDM-2 na bunkovú membránu môže byť potenciálnou stratégiou na liečbu leukémie. PNC-27 vykazoval významnú antileukemickú aktivitu v niekoľkých leukemických bunkových líniách cielením na membránu HDM-2 [1].
2. Vyvoláva lýzu nádorových buniek
Pôsobí ako intaktný peptid:
Niekoľko štúdií ukázalo, že PNC-27 indukuje lýzu nádorových buniek ako intaktný peptid, a nie ako fragment. Napríklad v štúdii buniek rakoviny prsníka MCF-7 a netransformovaných buniek prsného epitelu MCF-10-2A boli bunky ošetrené PNC-27 so zeleným fluorescenčne označeným amino-koncom a červeným fluorescenčne označeným karboxy-koncom. Výsledky ukázali zreteľnú bodkovanú žltú fluorescenciu na membráne rakovinových buniek po 30 minútach, čo naznačuje, že intaktný peptid bol prítomný na membráne rakovinových buniek a zvýšil sa s lýzou rakovinových buniek. Na rozdiel od toho netransformované bunky MCF-10-2A spočiatku vykazovali jednotnú žltú membránovú fluorescenciu, ale potom zmizli. Na rozdiel od rakovinových buniek zostali tieto netransformované bunky životaschopné. To naznačuje, že PNC-27 indukuje štiepenie membrány v rakovinových bunkách tým, že pôsobí ako celý peptid, a nie ako fragment [2].
Väzba na HDM-2 na vytvorenie štruktúr pórov:
PNC-27 obsahuje štrukturálnu doménu viažucu HDM-2 a presekvenciu peptidu penetrujúceho do bunky (CPP), ktorý indukuje tvorbu pórových štruktúr väzbou na HDM-2 na bunkovej membráne, čo vedie k lýze a nekróze nádorových buniek. Výpočty konformačnej energie ukázali, že PNC-27 tvorí komplex s HDM-2 v pomere 1:1, pričom vedúca sekvencia smeruje preč od komplexu. Štúdie imunoskenovacej elektrónovej mikroskopie odhalili prítomnosť viacerých 6 nm a 15 nm značených častíc zlata v pomere približne 1:1 v póroch na povrchu rakovinových buniek ošetrených PNC-27, čo naznačuje, že tieto komplexy sú dôležité pre štruktúru pórov. Na rozdiel od toho sa nevytvorili žiadne póry v kontrolných, netransformovaných fibroblastoch ošetrených PNC-27 [3].
Rakovina pankreasu:
Nový protirakovinový peptid PNC-27 indukuje nekrózu ľudských rakovinových buniek pankreasu MiaPaCa-2 spôsobom závislým od dávky, ale je netoxický pre normálne bunky. Štúdie ukázali, že PNC-27 v kombinácii s Gemzarom, chemoterapeutickým činidlom používaným na liečbu rakoviny pankreasu, má väčší cytotoxický účinok na bunky MiaPaCa-2 ako samotný Gemzar alebo PNC-27. Môže to byť spôsobené tým, že póry vyvolané PNC-27 zvyšujú priepustnosť rakovinových buniek pre Gemzar, čo umožňuje väčšiemu množstvu Gemzaru zacieliť na rakovinové bunky [1].
Rakovina vaječníkov:
V bunkových líniách rakoviny vaječníkov SKOV-3 a OVCAR-3 je HDM-2 proteín vysoko exprimovaný na bunkovej membráne. PNC-27 sa ko-lokalizuje s HDM-2 na bunkovej membráne, čo vedie k rýchlej nekróze buniek. Naopak, v netransformovanej kontrolnej bunkovej línii HUVEC nebola pozorovaná spoločná lokalizácia a cytotoxicita PNC-27 v dôsledku minimálnej membránovej expresie HDM-2 [1]..
Rakovina hrubého čreva:
PNC-27 selektívne zabíja kmeňové bunky rakoviny hrubého čreva. V šiestich bunkových líniách rakoviny hrubého čreva sa PNC-27 spolulokalizoval s membránou HDM-2 a spôsobil bunkovú smrť (nekrózu nádorových buniek, vysoké uvoľňovanie LDH, negativitu proteínu V a cysteínu 3 spojeného s membránou) len v rakovinových bunkách. In vivo spôsobuje PNC-27 nekrózu nádorových uzlín, ale neovplyvňuje normálne tkanivo [1].
3. Zlepšená protinádorová účinnosť
Väzba na Doxil:
Zistilo sa, že peptid PNC27 ako zacielený ligand môže významne zvýšiť protinádorovú účinnosť Doxil v HDM2-pozitívnych rakovinových bunkách. Rôzne množstvá peptidu PNC27 boli vložené do Doxil a prietoková cytometria a konfokálna analýza sa uskutočnili na bunkách rakoviny hrubého čreva C26 (HDM2-pozitívne) a B16F0 melanómu (HDM2-negatívne). Výsledky ukázali, že PNC27-Doxil vykazoval významný bunkový príjem a cytotoxicitu v C26 bunkách, zatiaľ čo tieto výsledky neboli pozorované v B16F0 bunkách. Napríklad PNC27-Doxil (100 PNC27 peptid) významne zvýšil terapeutickú účinnosť Doxil bez ovplyvnenia jeho biodistribúcie v nádoroch C26 [4].
4. Synergická liečba rakoviny vaječníkov paklitaxelom
Paklitaxel je široko používaný pri liečbe gynekologických malignít, ale zameriava sa na nádorové bunky v M fáze bunkového cyklu, pričom bunky v iných fázach prežívajú a potenciálne vedú k recidíve nádoru. PNC-27 je peptid syntetizovaný z aminokyselín vo väzbovej doméne P53-MDM-2, ktorý zabíja rôzne rakovinové bunkové línie spôsobom závislým od dávky. Zistilo sa, že bunky ID8 rakoviny vaječníkov vystavené paklitaxelu vykazujú zvýšenú expresiu MDM-2 a zvýšenú citlivosť na PNC-27. Cytotoxický účinok PNC-27 závisí od jeho väzby na MDM-2 a blokovanie MDM-2 inhibuje zabíjací účinok PNC-27. Heteroliekové obrázky kombinácií dávok boli synergické, čo naznačuje synergický účinok medzi PNC-27 a paklitaxelom [5] . V intraperitoneálnom modeli rakoviny vaječníkov (ID8) pridanie PNC-27 k týždennému podávaniu paklitaxelu významne znížilo rast nádoru. Tieto údaje demonštrujú synergický účinok medzi PNC-27 a paklitaxelom, pričom PNC-27 cieli na paklitaxel prežívajúci bunky a zlepšuje jeho protinádorové účinky.
5. Liečba primárnej epiteliálnej rakoviny vaječníkov
Štúdia vytvorila primárne kultúry čerstvo izolovaných epiteliálnych buniek rakoviny vaječníkov od pacientok s novodiagnostikovaným cystadenokarcinómom vaječníkov. Jeden z nich bol z mucinózneho cystadenokarcinómu a druhý bol z papilárneho plazmacytoidného karcinómu vysokého stupňa. Terapeutická účinnosť PNC-27 bola kvantitatívne hodnotená kvalitatívnym pozorovaním svetelným mikroskopom a testom proliferácie buniek MTT, ako aj meraním laktátdehydrogenázy (LDH). Výsledky ukázali, že PNC-27 inhiboval rast ľudských primárnych rakovinových buniek čerstvo izolovaných z dvoch ovariálnych epitelových karcinómov spôsobom závislým od dávky a bol pre ne cytotoxický. Kontrolný peptid PNC-29 nemal žiadny účinok na primárne rakovinové bunky. Okrem toho je PNC-27 tiež cytotoxický pre dlhodobo etablované a na chemoterapiu rezistentné ľudské bunkové línie rakoviny vaječníkov [6].
Stručne povedané, PNC-27, ako nový protirakovinový peptid, vykazuje významný potenciál na použitie pri rôznych terapiách rakoviny. V oblasti leukémie vykazoval PNC-27 selektívne zabíjacie účinky na akútnu myeloidnú leukémiu (napr. bunkové línie U937, OCI-AML3 a HL60) a bunky K562 s deficitom p53 a dosahoval vysoko účinné protinádorové účinky indukciou nekrózy buniek a uvoľnením laktátdehydrogenázy. Pri liečbe rakoviny vaječníkov kombinácia PNC-27 a paclitaxelu vykazovala synergický účinok, ktorý by mohol významne inhibovať rast nádoru a stále mať zabíjaciu aktivitu proti bunkám rezistentným na chemoterapiu. Okrem toho kombinácia PNC-27 s lipozomálnymi liekmi (napr. Doxil) ako cieliacim ligandom môže zvýšiť špecifické dodávanie a protinádorovú účinnosť lieku do HDM2-pozitívnych nádorových buniek. Jeho inhibičný účinok na primárne epiteliálne progenitorové bunky rakoviny vaječníkov ďalej potvrdzuje klinickú translačnú hodnotu. V súčasnosti PNC-27 vstúpil do fázy I klinických skúšok a je potrebných viac klinických štúdií na overenie jeho bezpečnosti a dlhodobej účinnosti, aby sa mohol propagovať ako inovatívne riešenie na liečbu rakoviny.
O autorovi
Všetky vyššie uvedené materiály sú preskúmané, upravené a zostavené spoločnosťou Cocer Peptides.
Autor vedeckého časopisu
Sarafraz-Yazdi E je výskumník spojený s niekoľkými organizáciami vrátane NomoCan, New York Blood Center, SUNY Downstate Health Sciences University a New York Harbor VA Med Ctr. Tieto vzťahy zdôrazňujú jeho zapojenie do rôznych výskumných a lekárskych prostredí.
Jeho výskumné záujmy siahajú do rôznych kategórií predmetov, ako je onkológia, medicínska laboratórna technika, farmakológia a farmácia, biochémia a molekulárna biológia a výskum a experimentálna medicína. Jeho práca v týchto oblastiach odráža jeho široké odborné znalosti a odhodlanie rozširovať poznatky v týchto dôležitých oblastiach lekárskej vedy a výskumu. je uvedený v odkaze na citáciu [3].
