▎ Nghiên cứu PNC 27
Ứng dụng của PNC-27 là gì?
1, Điều trị bệnh bạch cầu:
PNC-27 có thể liên kết protein HDM-2 trên màng tế bào ung thư và gây ra sự hình thành các lỗ xuyên màng gây độc tế bào. Trong một nghiên cứu về các dòng tế bào ung thư bạch cầu dòng tủy cấp tính không phải tế bào gốc ở người, người ta thấy HDM-2 biểu hiện cao trong các màng của U937 (bệnh bạch cầu bạch cầu đơn nhân cấp tính), OCI-AML3 (bệnh bạch cầu bạch cầu hạt cấp tính) và tế bào HL60 (bệnh bạch cầu tiền tủy cấp tính). PNC-27 liên kết với HDM-2 trên màng và gây ra hoại tử và giải phóng LDH (lactate dehydrogenase) trong vòng 4 giờ. (LDH) phát hành trong vòng 4 giờ. Nhắm mục tiêu HDM-2 trên màng tế bào có thể là một chiến lược tiềm năng để điều trị bệnh bạch cầu.PNC-27 thể hiện hoạt động chống bệnh bạch cầu đáng kể ở một số dòng tế bào ung thư bạch cầu bằng cách nhắm mục tiêu Màng HDM-2 [1].
2. Gây ly giải tế bào khối u
Hoạt động như một peptide nguyên vẹn:
Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng PNC-27 gây ra sự phân giải tế bào khối u dưới dạng một peptide nguyên vẹn chứ không phải dưới dạng một mảnh. Ví dụ, trong một nghiên cứu về tế bào ung thư vú MCF-7 và tế bào biểu mô tuyến vú MCF-10-2A chưa được chuyển hóa, các tế bào được điều trị bằng PNC-27 với đầu cuối amino có nhãn huỳnh quang màu xanh lá cây và đầu cuối carboxy có nhãn huỳnh quang màu đỏ. Kết quả cho thấy huỳnh quang màu vàng có dấu lấm chấm rõ rệt trên màng tế bào ung thư sau 30 phút, cho thấy peptide nguyên vẹn hiện diện trên màng tế bào ung thư và tăng lên khi tế bào ung thư bị ly giải. Ngược lại, các tế bào MCF-10-2A chưa được biến đổi ban đầu cho thấy huỳnh quang màng màu vàng đồng nhất, nhưng sau đó biến mất. Không giống như tế bào ung thư, những tế bào chưa được biến đổi này vẫn có thể sống sót. Điều này cho thấy PNC-27 gây ra sự phân cắt màng trong tế bào ung thư bằng cách hoạt động như một peptide toàn bộ chứ không phải một mảnh [2].
Liên kết với HDM-2 để tạo thành cấu trúc lỗ chân lông:
PNC-27 chứa miền cấu trúc liên kết HDM-2 và trình tự peptide thâm nhập tế bào (CPP), tạo ra sự hình thành cấu trúc lỗ chân lông bằng cách liên kết với HDM-2 trên màng tế bào, dẫn đến ly giải và hoại tử tế bào khối u. Các tính toán năng lượng hình dạng cho thấy PNC-27 tạo thành phức chất với HDM-2 theo tỷ lệ 1:1, với trình tự dẫn đầu hướng ra xa phức hợp. Các nghiên cứu kính hiển vi điện tử quét miễn dịch cho thấy sự hiện diện của nhiều hạt vàng có nhãn 6 nm và 15 nm với tỷ lệ xấp xỉ 1:1 trong các lỗ trên bề mặt tế bào ung thư được điều trị bằng PNC-27, cho thấy rằng các phức hợp này rất quan trọng đối với cấu trúc lỗ chân lông. Ngược lại, không có lỗ chân lông nào được hình thành trong điều kiện kiểm soát, các nguyên bào sợi chưa được chuyển hóa được xử lý bằng PNC-27 [3].
Ung thư tuyến tụy:
Peptide PNC-27 chống ung thư mới gây ra hoại tử tế bào ung thư MiaPaCa-2 tuyến tụy ở người theo cách phụ thuộc vào liều lượng, nhưng không độc hại đối với tế bào bình thường. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng PNC-27, khi kết hợp với Gemzar, một tác nhân hóa trị liệu dùng để điều trị ung thư tuyến tụy, có tác dụng gây độc tế bào trên tế bào MiaPaCa-2 lớn hơn so với Gemzar hoặc PNC-27 đơn thuần. Điều này có thể là do các lỗ chân lông do PNC-27 gây ra làm tăng tính thẩm thấu của tế bào ung thư với Gemzar, cho phép nhiều Gemzar nhắm mục tiêu vào các tế bào ung thư hơn [1].
Ung thư buồng trứng:
Ở các dòng tế bào ung thư buồng trứng SKOV-3 và OVCAR-3, protein HDM-2 được biểu hiện cao ở màng tế bào. PNC-27 cùng định vị với HDM-2 ở màng tế bào, dẫn đến hoại tử tế bào nhanh chóng. Ngược lại, trong dòng tế bào đối chứng không biến đổi HUVEC, không quan sát thấy sự đồng địa hóa và độc tính tế bào của PNC-27 do biểu hiện HDM-2 màng tối thiểu [1].
Ung thư ruột kết:
PNC-27 tiêu diệt có chọn lọc tế bào gốc ung thư ruột kết. Trong sáu dòng tế bào ung thư ruột kết, PNC-27 đồng địa hóa với màng HDM-2 và gây chết tế bào (hoại tử tế bào khối u, giải phóng LDH cao, âm tính với protein V và cysteine 3) trong tế bào ung thư. In vivo, PNC-27 gây hoại tử các nốt khối u nhưng không ảnh hưởng đến mô bình thường [1].
3. Cải thiện hiệu quả chống khối u
Liên kết với Doxil:
Người ta đã phát hiện ra rằng peptide PNC27, với tư cách là phối tử nhắm mục tiêu, có thể tăng cường đáng kể hiệu quả chống khối u của Doxil trong các tế bào ung thư dương tính với HDM2. Các lượng peptide PNC27 khác nhau được đưa vào Doxil, đồng thời thực hiện phép đo tế bào dòng chảy và phân tích đồng tiêu trên các tế bào ung thư ruột kết C26 (HDM2 dương tính) và tế bào u ác tính B16F0 (âm tính HDM2). Kết quả cho thấy PNC27-Doxil thể hiện sự hấp thu và gây độc tế bào đáng kể ở tế bào C26, trong khi những kết quả này không được quan sát thấy ở tế bào B16F0. Ví dụ, PNC27-Doxil (100 PNC27 peptide) làm tăng đáng kể hiệu quả điều trị của Doxil mà không ảnh hưởng đến sự phân bố sinh học của nó trong các khối u C26 [4].
4. Phối hợp điều trị ung thư buồng trứng bằng paclitaxel
Paclitaxel được sử dụng rộng rãi trong điều trị các khối u ác tính phụ khoa, nhưng nó nhắm vào các tế bào khối u ở pha M của chu kỳ tế bào, với các tế bào ở các pha khác sống sót và có khả năng dẫn đến tái phát khối u. PNC-27 là một peptide được tổng hợp từ các axit amin trong miền liên kết P53-MDM-2 có tác dụng tiêu diệt các dòng tế bào ung thư khác nhau theo cách phụ thuộc vào liều lượng. Các tế bào ID8 ung thư buồng trứng tiếp xúc với paclitaxel được phát hiện có biểu hiện tăng MDM-2 và tăng độ nhạy cảm với PNC-27. Tác dụng gây độc tế bào của PNC-27 phụ thuộc vào khả năng liên kết của nó với MDM-2 và việc ngăn chặn MDM-2 sẽ ức chế tác dụng tiêu diệt của PNC-27. Hình ảnh thuốc không đồng nhất của sự kết hợp liều có tác dụng hiệp đồng, cho thấy tác dụng hiệp đồng giữa PNC-27 và paclitaxel [5] . Trong mô hình ung thư buồng trứng trong phúc mạc (ID8), việc bổ sung PNC-27 vào sử dụng paclitaxel hàng tuần làm giảm đáng kể sự phát triển của khối u. Những dữ liệu này chứng minh tác dụng hiệp đồng giữa PNC-27 và paclitaxel, với PNC-27 nhắm mục tiêu paclitaxel sống sót trong tế bào và cải thiện tác dụng chống ung thư của nó.
5. Điều trị ung thư biểu mô buồng trứng nguyên phát
Một nghiên cứu đã thiết lập các mẫu nuôi cấy ban đầu của các tế bào ung thư buồng trứng biểu mô mới phân lập từ những bệnh nhân ung thư tuyến nang buồng trứng mới được chẩn đoán. Một trong số đó là do ung thư biểu mô tuyến dạng nhầy và trường hợp còn lại là do ung thư biểu mô tương bào dạng nhú cao cấp. Hiệu quả điều trị của PNC-27 được đánh giá định lượng bằng quan sát định tính bằng kính hiển vi ánh sáng và xét nghiệm tăng sinh tế bào MTT cũng như đo lactate dehydrogenase (LDH). Kết quả cho thấy PNC-27 ức chế sự phát triển của các tế bào ung thư nguyên phát ở người mới phân lập từ hai loại ung thư biểu mô buồng trứng theo cách phụ thuộc vào liều lượng và gây độc tế bào cho chúng. Peptide kiểm soát PNC-29 không có tác dụng đối với các tế bào ung thư nguyên phát. Ngoài ra, PNC-27 còn gây độc tế bào đối với các dòng tế bào ung thư buồng trứng ở người kháng hóa trị và tồn tại lâu dài [6].
Tóm lại, PNC-27, như một peptide chống ung thư mới, cho thấy tiềm năng ứng dụng đáng kể trong nhiều phương pháp điều trị ung thư. Trong lĩnh vực bệnh bạch cầu, PNC-27 thể hiện tác dụng tiêu diệt có chọn lọc đối với bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (ví dụ: các dòng tế bào U937, OCI-AML3 và HL60) và các tế bào K562 thiếu p53 và đạt được tác dụng chống ung thư hiệu quả cao bằng cách gây ra hoại tử tế bào và giải phóng lactate dehydrogenase. Trong điều trị ung thư buồng trứng, sự kết hợp giữa PNC-27 và paclitaxel cho thấy tác dụng hiệp đồng, có thể ức chế đáng kể sự phát triển của khối u và vẫn có hoạt tính tiêu diệt các tế bào kháng hóa trị. Ngoài ra, sự kết hợp PNC-27 với thuốc liposome (ví dụ Doxil) làm phối tử nhắm mục tiêu có thể tăng cường khả năng vận chuyển cụ thể và hiệu quả chống khối u của thuốc đến các tế bào khối u dương tính với HDM2. Tác dụng ức chế của nó đối với các tế bào tiền thân ung thư buồng trứng biểu mô nguyên phát càng xác nhận thêm giá trị lâm sàng. Hiện tại, PNC-27 đã bước vào thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I và cần có nhiều nghiên cứu lâm sàng hơn để xác nhận tính an toàn và hiệu quả lâu dài của nó, nhằm quảng bá nó như một giải pháp cải tiến trong điều trị ung thư.
Về tác giả
Các tài liệu nêu trên đều được nghiên cứu, biên tập và biên soạn bởi Cocer Peptides.
Tác giả tạp chí khoa học
Sarafraz-Yazdi E là nhà nghiên cứu liên kết với một số tổ chức, bao gồm NomoCan, Trung tâm Máu New York, Đại học Khoa học Y tế Downstate SUNY và New York Harbor VA Med Ctr. Những liên kết này nêu bật sự tham gia của ông vào các môi trường nghiên cứu và y tế đa dạng.
Mối quan tâm nghiên cứu của ông trải rộng trên nhiều danh mục chủ đề khác nhau như Ung thư, Công nghệ phòng thí nghiệm y tế, Dược lý & Dược phẩm, Hóa sinh & Sinh học phân tử cũng như Nghiên cứu & Y học thực nghiệm. Công việc của ông trong các lĩnh vực này phản ánh chuyên môn sâu rộng và sự cống hiến của ông trong việc nâng cao kiến thức trong các lĩnh vực nghiên cứu và khoa học y tế quan trọng này. được liệt kê trong tài liệu tham khảo [3].
