PNC-27 30 mg

▎ PNC 27 struktuur

▎ PNC 27 uuring

Millised on PNC-27 rakendused?

1, Leukeemia ravi: 

PNC-27 on võimeline siduma HDM-2 valku vähirakkude membraanil ja indutseerima tsütotoksiliste transmembraansete pooride moodustumist. Inimese mitte-tüvirakulise ägeda müeloidse leukeemia rakuliinide uuringus leiti, et HDM-2 ekspresseerub tugevalt U937 (äge monotsüütleukeemia), OCI-AML3 (äge granulomonotsüütiline leukeemia) ja HL60 (äge promüelotsüütleukeemia) rakkude membraanides. (laktaatdehüdrogenaas) vabaneb 4 tunni jooksul. (LDH) vabaneb 4 tunni jooksul. HDM-2 sihtimine rakumembraanile võib olla potentsiaalne strateegia leukeemia ravis. PNC-27-l oli märkimisväärne leukeemiavastane toime mitmes leukeemia rakuliinis, sihtides membraani HDM-2 ^[1]..

2. Indutseerib kasvajarakkude lüüsi

Toimib puutumatu peptiidina: 

Mitmed uuringud on näidanud, et PNC-27 indutseerib kasvajarakkude lüüsi terve peptiidina, mitte fragmendina. Näiteks MCF-7 rinnavähirakkude ja transformeerimata rinnanäärme epiteelirakkude MCF-10-2A uuringus töödeldi rakke PNC-27-ga, millel oli roheline fluorestsentsmärgistatud aminoots ja punane fluorestseeruvalt märgistatud karboksüots. Tulemused näitasid 30 minuti pärast vähiraku membraanil selget täpikollast fluorestsentsi, mis näitab, et puutumatu peptiid oli vähiraku membraanil ja suurenes vähirakkude lüüsiga. Seevastu transformeerimata MCF-10-2A rakud näitasid algselt ühtlast kollast membraani fluorestsentsi, kuid kadusid seejärel. Erinevalt vähirakkudest jäid need transformeerimata rakud elujõuliseks. See viitab sellele, et PNC-27 indutseerib vähirakkudes membraani lõhustumist, toimides terve peptiidina, mitte fragmendina ^[2].

HDM-2-ga seondumine poorsete struktuuride moodustamiseks: 

PNC-27 sisaldab HDM-2-ga seonduvat struktuurset domeeni ja rakku tungivat peptiidi (CPP) eeljärjestust, mis indutseerib pooride struktuuride moodustumist, seondudes rakumembraanil HDM-2-ga, mis viib kasvajarakkude lüüsi ja nekroosini. Konformatsioonilise energia arvutused näitasid, et PNC-27 moodustab HDM-2-ga kompleksi vahekorras 1:1, kusjuures juhtiv jada on kompleksist eemal. Immunoskaneeriva elektronmikroskoopia uuringud näitasid PNC-27-ga töödeldud vähirakkude pinna poorides mitmete 6 nm ja 15 nm märgistatud kullaosakeste olemasolu suhtega 1:1, mis viitab sellele, et need kompleksid on pooride struktuuri jaoks olulised. Seevastu PNC-27-ga töödeldud kontroll-transformeerimata fibroblastides poore ei moodustunud ^[3].

Pankrease vähk: 

Uus vähivastane PNC-27 peptiid indutseerib inimese pankrease MiaPaCa-2 vähirakkude nekroosi annusest sõltuval viisil, kuid ei ole normaalsetele rakkudele toksiline. Uuringud on näidanud, et PNC-27 kombineerituna kõhunäärmevähi raviks kasutatava kemoterapeutilise ainega Gemzar avaldab MiaPaCa-2 rakkudele suuremat tsütotoksilist toimet kui Gemzar või PNC-27 üksi. Selle põhjuseks võib olla asjaolu, et PNC-27-indutseeritud poorid suurendavad vähirakkude läbilaskvust Gemzarile, võimaldades rohkemal Gemzaril vähirakke sihtida ^[1].

Munasarjavähk: 

Munasarjavähi rakuliinides SKOV-3 ja OVCAR-3 ekspresseerub HDM-2 valk tugevalt rakumembraanil. PNC-27 lokaliseerub HDM-2-ga rakumembraanil, põhjustades kiiret rakunekroosi. Seevastu transformeerimata kontrollrakuliinis HUVEC ei täheldatud PNC-27 kaaslokaliseerumist ja tsütotoksilisust minimaalse membraani HDM-2 ekspressiooni tõttu ^[1].

Käärsoolevähk: 

PNC-27 tapab selektiivselt käärsoolevähi tüvirakke. Kuues käärsoolevähi rakuliinis paiknes PNC-27 koos membraani HDM-2-ga ja põhjustas rakusurma (kasvajarakkude nekroos, kõrge LDH vabanemine, membraaniga seotud valk V ja tsüsteiin 3 negatiivsus) ainult vähirakkudes. In vivo põhjustab PNC-27 kasvaja sõlmede nekroosi, kuid ei mõjuta normaalset kudet ^[1].

3. Parem kasvajavastane toime

Seondumine Doxiliga: 

On leitud, et PNC27 peptiid kui sihtligand võib oluliselt suurendada Doxil'i kasvajavastast efektiivsust HDM2-positiivsetes vähirakkudes. Doxili sisestati erinevad kogused PNC27 peptiidi ning C26 käärsoolevähi (HDM2-positiivsed) ja B16F0 melanoomi (HDM2-negatiivsed) rakkudega viidi läbi voolutsütomeetria ja konfokaalne analüüs. Tulemused näitasid, et PNC27-Doxil avaldas C26 rakkudes olulist rakkude omastamist ja tsütotoksilisust, samas kui B16F0 rakkudes neid tulemusi ei täheldatud. Näiteks suurendas PNC27-Doxil (100 PNC27 peptiidi) märkimisväärselt Doxili terapeutilist efektiivsust, ilma et see mõjutaks selle bioloogilist jaotumist C26 kasvajates ^[4].

4. Munasarjavähi sünergistlik ravi paklitakseeliga

Paklitakseeli kasutatakse laialdaselt günekoloogiliste pahaloomuliste kasvajate ravis, kuid see on suunatud kasvajarakkudele rakutsükli M-faasis, kusjuures teistes faasides olevad rakud jäävad ellu ja võivad viia kasvaja kordumiseni.PNC-27 on P53-MDM-2 sidumisdomeeni aminohapetest sünteesitud peptiid, mis tapab erinevaid annusest sõltuvaid vähirakuliine. Leiti, et paklitakseeliga kokku puutunud munasarjavähi ID8 rakkudel on suurenenud MDM-2 ekspressioon ja suurenenud tundlikkus PNC-27 suhtes. PNC-27 tsütotoksiline toime sõltub selle seondumisest MDM-2-ga ja MDM-2 blokeerimine pärsib PNC-27 tapvat toimet. Annuste kombinatsioonide heteroravimite kujutised olid sünergistlikud, mis viitab sünergilisele toimele PNC-27 ja paklitakseeli vahel ^[5] . Munasarjavähi (ID8) intraperitoneaalses mudelis vähendas PNC-27 lisamine iganädalasele paklitakseeli manustamisele oluliselt kasvaja kasvu. Need andmed näitavad sünergistlikku toimet PNC-27 ja paklitakseeli vahel, kusjuures PNC-27 on suunatud rakke ellujäänud paklitakseelile ja parandab selle kasvajavastast toimet.

5. Primaarse epiteeli munasarjavähi ravi

Uuringus on loodud äsja diagnoositud munasarja tsüstadenokartsinoomiga patsientide värskelt eraldatud epiteeli munasarjavähi rakkude esmased kultuurid. Üks neist oli limaskesta tsüstadenokartsinoomist ja teine ​​​​kõrge astme papillaarsest plasmatsütoidkartsinoomist. PNC-27 terapeutilist efektiivsust hinnati kvantitatiivselt kvalitatiivse valgusmikroskoopilise vaatluse ja MTT rakkude proliferatsiooni testiga, samuti laktaatdehüdrogenaasi (LDH) mõõtmisega. Tulemused näitasid, et PNC-27 inhibeeris kahest munasarja epiteeli kartsinoomist värskelt eraldatud inimese primaarsete vähirakkude kasvu annusest sõltuval viisil ja oli neile tsütotoksiline. Kontrollpeptiid PNC-29 ei mõjutanud primaarseid vähirakke. Lisaks on PNC-27 tsütotoksiline ka pikaajaliselt väljakujunenud ja keemiaravi suhtes resistentsetele inimese munasarjavähi rakuliinidele ^[6].

Kokkuvõttes näitab PNC-27 kui uudne vähivastane peptiid märkimisväärset potentsiaali mitmesugustes vähiteraapiates. Leukeemia valdkonnas avaldas PNC-27 selektiivset surmavat toimet ägeda müeloidse leukeemia (nt U937, OCI-AML3 ja HL60 rakuliinid) ja p53-puudulike K562 rakkude suhtes ning saavutas rakunekroosi ja laktaatdehüdrogenaasi vabanemise indutseerimisega väga tõhusa kasvajavastase toime. Munasarjavähi ravis näitas PNC-27 ja paklitakseeli kombinatsioon sünergistlikku toimet, mis võib oluliselt pärssida kasvaja kasvu ja omada siiski keemiaravi suhtes resistentsete rakkude suhtes tapvat toimet. Lisaks võib PNC-27 kombineerimine liposomaalsete ravimitega (nt Doxil) sihtligandina suurendada ravimi spetsiifilist kohaletoimetamist ja kasvajavastast efektiivsust HDM2-positiivsetesse kasvajarakkudesse. Selle inhibeeriv toime primaarsetele epiteeli munasarjavähi eellasrakkudele kinnitab veelgi kliinilist translatsiooniväärtust. Praegu on PNC-27 jõudnud I faasi kliinilistesse uuringutesse ning selle ohutuse ja pikaajalise efektiivsuse kinnitamiseks on vaja rohkem kliinilisi uuringuid, et edendada seda uuendusliku lahendusena vähiravis.

Autori kohta

Kõik ülalmainitud materjalid on uurinud, toimetanud ja koostanud Cocer Peptides.

Teadusajakirja autor

Sarafraz-Yazdi E on teadlane, kes on seotud mitme organisatsiooniga, sealhulgas NomoCan, New Yorgi verekeskus, SUNY Downstate'i terviseteaduste ülikool ja New Yorgi sadama VA Med Ctr. Need seosed rõhutavad tema seotust erinevates teadus- ja meditsiinikeskkondades.

Tema uurimishuvid hõlmavad erinevaid teemakategooriaid, nagu onkoloogia, meditsiinilaboritehnoloogia, farmakoloogia ja farmaatsia, biokeemia ja molekulaarbioloogia ning teadusuuringud ja eksperimentaalmeditsiin. Tema töö nendes valdkondades peegeldab tema laialdasi teadmisi ja pühendumust teadmiste edendamisele nendes olulistes meditsiiniteaduse ja -uuringute valdkondades. on loetletud tsitaadi viites [3].

▎ Asjakohased tsitaadid

[1] Thadi A, Gleeson EM, Khalili M jt. Epiteeli munasarjavähi rakuliinide vähivastane kasvajarakkude nekroos sõltub HDM-2 valgu kõrgest ekspressioonist nende membraanides [J]. Annals of Clinical and Laboratory Science, 2020, 50 (5): 611–624. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33067207/

[2] Sookraj KA, Bowne WB, Adler V jt. Vähivastane peptiid PNC-27 indutseerib intaktse peptiidina [J] kasvajarakkude lüüsi. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 2010,66(2):325-331.DOI:10.1007/s00280-009-1166-7.

[3] Sarafraz-Yazdi E, Mumin S, Cheung D jt. PNC-27, kimäärne p53-penetratiini peptiid, mis seondub HDM-2-ga p53 peptiiditaolises struktuuris, indutseerib selektiivset membraanipooride moodustumist ja viib vähirakkude lüüsini [J]. Biomedicines, 2022,10(5).DOI:10.3390/biomedicines10050945.

[4] Darban SA, Badiee A, Jaafari MR. PNC27 vähivastane peptiid sihtligandina parandas oluliselt Doxili kasvajavastast efektiivsust HDM2 ekspresseerivates rakkudes [J]. Nanomeditsiin, 2017,12(12):1475-1490.DOI:10.2217/nnm-2017-0069.

[5] Alagkiozidis I, Gorelick C, Shah T jt. Sünergia paklitakseeli ja vähivastase peptiidi PNC-27 vahel munasarjavähi ravis (Retraction of 47, lk 271, 2017)[J]. Annals of Clinical and Laboratory Science, 2017,47(4). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28667027/

[6] Sarafraz-Yazdi E, Gorelick C, Wagreich AR jt. Vähivastase ravimi PNC-27 ex vivo efektiivsus patsiendilt pärineva epiteeli munasarjavähi ravis[J]. Annals of Clinical and Laboratory Science, 2015, 45 (6): 650–658. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26663795/

KÕIK SELLEL VEEBISAIDIL ESITATUD ARTIKLID JA TOOTETEAVE ON AINULT TEABE LEVITAMISEKS JA HARIDUSEL.  

Sellel veebisaidil pakutavad tooted on mõeldud eranditult in vitro uuringuteks. In vitro uuringud (ladina keeles *klaasis*, mis tähendab klaasnõudes) tehakse väljaspool inimkeha. Need tooted ei ole farmaatsiatooted, neid ei ole heaks kiitnud USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ning neid ei tohi kasutada mis tahes haigusseisundi, haiguse või vaevuse ennetamiseks, raviks ega ravimiseks. Seadusega on rangelt keelatud viia neid tooteid inim- või loomakehasse mis tahes kujul.