▎ PNC 27 Изследвания
Какви са приложенията на PNC-27?
1, Лечение на левкемия:
PNC-27 е способен да свързва HDM-2 протеин върху мембраната на раковите клетки и да индуцира образуването на цитотоксични трансмембранни пори. При изследване на човешки клетъчни линии на остра миелоидна левкемия без стволови клетки, HDM-2 е силно експресиран в мембраните на U937 (остра моноцитна левкемия), OCI-AML3 (остра грануломоноцитна левкемия) и HL60 (остра промиелоцитна левкемия) клетки. PNC-27 се свързва с HDM-2 на мембрани и индуцира некроптоза и освобождаване на LDH (лактат дехидрогеназа) в рамките на 4 часа. (LDH) освобождаване в рамките на 4 часа. Насочването на HDM-2 към клетъчната мембрана може да бъде потенциална стратегия за лечение на левкемия. PNC-27 проявява значителна антилевкемична активност в няколко левкемични клетъчни линии чрез насочване към мембраната HDM-2 [1].
2. Индуцира лизиране на туморни клетки
Действа като непокътнат пептид:
Няколко проучвания показват, че PNC-27 индуцира лизис на туморни клетки като интактен пептид, а не като фрагмент. Например, в изследване на MCF-7 ракови клетки на гърдата и нетрансформирани MCF-10-2A епителни клетки на млечната жлеза, клетките бяха третирани с PNC-27 със зелен флуоресцентно белязан амино край и червен флуоресцентно белязан карбокси край. Резултатите показват отчетлива точкова жълта флуоресценция върху мембраната на раковата клетка след 30 минути, което показва, че интактният пептид присъства върху мембраната на раковата клетка и се увеличава с лизиране на раковата клетка. Обратно, нетрансформираните MCF-10-2A клетки първоначално показаха равномерна жълта мембранна флуоресценция, но след това изчезнаха. За разлика от раковите клетки, тези нетрансформирани клетки остават жизнеспособни. Това предполага, че PNC-27 предизвиква разцепване на мембраната в раковите клетки, като действа като цял пептид, а не като фрагмент [2].
Свързване с HDM-2 за образуване на порести структури:
PNC-27 съдържа HDM-2-свързващ структурен домен и предпоследователност на проникващ в клетката пептид (CPP), който индуцира образуването на порести структури чрез свързване с HDM-2 върху клетъчната мембрана, което води до лизиране и некроза на туморни клетки. Изчисленията на конформационната енергия показват, че PNC-27 образува комплекс с HDM-2 в съотношение 1:1, като водещата последователност сочи встрани от комплекса. Изследванията с имунна сканираща електронна микроскопия разкриха наличието на множество 6 nm и 15 nm белязани златни частици в съотношение приблизително 1:1 в порите на повърхността на раковите клетки, третирани с PNC-27, което предполага, че тези комплекси са важни за структурата на порите. Обратно, не се образуват пори в контролните, нетрансформирани фибробласти, третирани с PNC-27 [3].
Рак на панкреаса:
Новият противораков пептид PNC-27 индуцира некроза на човешки ракови клетки на панкреаса MiaPaCa-2 по дозозависим начин, но не е токсичен за нормалните клетки. Проучванията показват, че PNC-27, когато се комбинира с Gemzar, химиотерапевтично средство, използвано за лечение на рак на панкреаса, има по-голям цитотоксичен ефект върху MiaPaCa-2 клетките, отколкото Gemzar или PNC-27 самостоятелно. Това може да се дължи на факта, че индуцираните от PNC-27 пори увеличават пропускливостта на раковите клетки към Gemzar, което позволява на повече Gemzar да се насочи към раковите клетки [1].
Рак на яйчниците:
В клетъчните линии на рак на яйчниците SKOV-3 и OVCAR-3, HDM-2 протеинът е силно експресиран в клетъчната мембрана. PNC-27 се локализира заедно с HDM-2 в клетъчната мембрана, което води до бърза клетъчна некроза. Обратно, в нетрансформираната контролна клетъчна линия HUVEC не се наблюдава ко-локализация и цитотоксичност на PNC-27 поради минимална мембранна HDM-2 експресия [1].
Рак на дебелото черво:
PNC-27 селективно убива стволовите клетки от рак на дебелото черво. В шест клетъчни линии на рак на дебелото черво, PNC-27 се локализира съвместно с мембранен HDM-2 и причинява клетъчна смърт (туморна клетъчна некроза, високо освобождаване на LDH, свързан с мембраната протеин V и негативност на цистеин 3) само в ракови клетки. In vivo PNC-27 причинява некроза на туморни възли, но не засяга нормалната тъкан [1].
3. Подобрена антитуморна ефикасност
Свързване с Doxil:
Установено е, че PNC27 пептидът, като насочващ лиганд, може значително да подобри антитуморната ефикасност на Doxil в HDM2-положителни ракови клетки. Различни количества PNC27 пептид бяха вмъкнати в Doxil и бяха извършени поточна цитометрия и конфокален анализ върху C26 рак на дебелото черво (HDM2-положителен) и B16F0 меланом (HDM2-отрицателен) клетки. Резултатите показват, че PNC27-Doxil проявява значително клетъчно поемане и цитотоксичност в C26 клетки, докато тези резултати не се наблюдават в B16F0 клетки. Например, PNC27-Doxil (100 PNC27 пептид) значително повишава терапевтичната ефикасност на Doxil, без да засяга биоразпределението му в C26 тумори [4].
4. Синергично лечение на рак на яйчниците с паклитаксел
Паклитаксел се използва широко при лечението на гинекологични злокачествени заболявания, но той е насочен към туморните клетки във фазата М на клетъчния цикъл, като клетките в други фази оцеляват и потенциално водят до рецидив на тумора. PNC-27 е пептид, синтезиран от аминокиселини в P53-MDM-2 свързващия домейн, който убива различни ракови клетъчни линии по дозозависим начин. Установено е, че ID8 клетките на рак на яйчниците, изложени на паклитаксел, показват повишена експресия на MDM-2 и повишена чувствителност към PNC-27. Цитотоксичният ефект на PNC-27 зависи от свързването му с MDM-2 и блокирането на MDM-2 инхибира убиващия ефект на PNC-27. Изображенията на хетеролекарствата на дозовите комбинации са синергични, което предполага синергичен ефект между PNC-27 и паклитаксел [5] . В интраперитонеален модел на рак на яйчниците (ID8), добавянето на PNC-27 към седмичното приложение на паклитаксел значително намалява туморния растеж. Тези данни демонстрират синергичен ефект между PNC-27 и паклитаксел, като PNC-27 е насочен към преживелите клетки паклитаксел и подобрява неговите антитуморни ефекти.
5. Лечение на първичен епителен рак на яйчниците
Проучване установи първични култури от прясно изолирани епителни овариални ракови клетки от пациенти с новодиагностициран овариален цистаденокарцином. Единият от тях е от муцинозен цистаденокарцином, а другият е от високостепенен папиларен плазмоцитоиден карцином. Терапевтичната ефикасност на PNC-27 беше количествено оценена чрез качествено светлинно микроскопско наблюдение и анализ на МТТ клетъчна пролиферация, както и измерване на лактат дехидрогеназа (LDH). Резултатите показват, че PNC-27 инхибира растежа на човешки първични ракови клетки, прясно изолирани от два овариални епителни карцинома по дозозависим начин и е цитотоксичен за тях. Контролният пептид PNC-29 няма ефект върху първичните ракови клетки. В допълнение, PNC-27 е цитотоксичен и за отдавна установени и резистентни на химиотерапия клетъчни линии на човешки рак на яйчниците [6].
В обобщение, PNC-27, като нов противораков пептид, показва значителен потенциал за приложение в различни терапии на рак. В областта на левкемията PNC-27 проявява селективни убиващи ефекти върху остра миелоидна левкемия (напр. U937, OCI-AML3 и HL60 клетъчни линии) и p53-дефицитни K562 клетки и постига високоефективни антитуморни ефекти чрез индуциране на клетъчна некроза и освобождаване на лактат дехидрогеназа. При лечението на рак на яйчниците, комбинацията от PNC-27 и паклитаксел показва синергичен ефект, който може значително да инхибира растежа на тумора и все още да има убиваща активност срещу резистентни на химиотерапия клетки. В допълнение, комбинацията от PNC-27 с липозомни лекарства (напр. Doxil) като насочващ лиганд може да подобри специфичното доставяне и антитуморната ефикасност на лекарството към HDM2-положителни туморни клетки. Неговият инхибиторен ефект върху първичните епителни прогениторни клетки на рак на яйчниците допълнително потвърждава клиничната транслационна стойност. Понастоящем PNC-27 е навлязъл във фаза I на клинични изпитвания и са необходими повече клинични проучвания, за да се потвърди неговата безопасност и дългосрочна ефикасност, така че да се рекламира като иновативно решение за лечение на рак.
За автора
Всички горепосочени материали са проучени, редактирани и компилирани от Cocer Peptides.
Автор на научното списание
Sarafraz-Yazdi E е изследовател, свързан с няколко организации, включително NomoCan, New York Blood Center, SUNY Downstate Health Sciences University и New York Harbor VA Med Ctr. Тези връзки подчертават участието му в различни изследователски и медицински среди.
Неговите научни интереси обхващат различни предметни категории като онкология, медицинска лабораторна технология, фармакология и фармация, биохимия и молекулярна биология и изследователска и експериментална медицина. Неговата работа в тези области отразява широкия му опит и отдаденост към напредването на знанията в тези важни области на медицинската наука и изследвания. е посочено в референтния цитат [3].
