▎ PNC 27 מחקר
מהם היישומים של PNC-27?
1, טיפול בלוקמיה:
PNC-27 מסוגל לקשור חלבון HDM-2 על הממברנה של תאים סרטניים ולגרום ליצירת נקבוביות טרנסממברניות ציטוטוקסיות. במחקר על קווי תאים לוקמיה מיאלואידית חריפה של בני אדם שאינם תאי גזע, נמצא כי HDM-2 בא לידי ביטוי גבוה בממברנות של U937 (לוקמיה חד-ציטית), OCI-AML3 (לוקמיה גרנולומונוציטית חריפה) ו-HL60 (לוקמיה פרומיאלוציטית חריפה). (לקטט דהידרוגנאז) שחרור תוך 4 שעות. (LDH) שחרור תוך 4 שעות. מיקוד HDM-2 על קרום התא עשוי להיות אסטרטגיה פוטנציאלית לטיפול בלוקמיה. PNC-27 הפגין פעילות אנטי-לוקמית משמעותית במספר שורות תאי לוקמיה על ידי מיקוד לממברנה HDM-2 [1].
2. מעורר תמוגה של תאי גידול
פועל כפפטיד שלם:
מספר מחקרים הראו כי PNC-27 משרה תמוגה של תאי גידול כפפטיד שלם ולא כמקטע. לדוגמה, במחקר על תאי סרטן שד MCF-7 ותאי אפיתל חלבי MCF-10-2A לא שעברו שינוי, תאים טופלו ב-PNC-27 עם קצה אמינו בעל תיוג ירוק עם תווית פלואורסצנטית וקצה קרבוקסי עם תווית ניאון אדום. התוצאות הראו קרינה צהובה נקודתית ברורה על קרום התא הסרטני לאחר 30 דקות, מה שמצביע על כך שהפפטיד השלם היה קיים על קרום התא הסרטני ועלה עם תמוגה של תאי סרטן. לעומת זאת, תאי MCF-10-2A לא שעברו טרנספורמציה הראו תחילה קרינת ממברנה צהובה אחידה, אך לאחר מכן נעלמו. שלא כמו תאים סרטניים, תאים לא שעברו טרנספורמציה נותרו ברי קיימא. זה מצביע על כך ש-PNC-27 משרה ביקוע ממברנה בתאי סרטן על ידי פעולתו כפפטיד שלם, ולא כקטע [2].
נקשר ל-HDM-2 ליצירת מבני נקבוביות:
PNC-27 מכיל תחום מבני קושר HDM-2 ורצף קדם של פפטיד חודר תאים (CPP), אשר גורם להיווצרות מבני נקבוביות על ידי קישור ל-HDM-2 על קרום התא, מה שמוביל לתמוגת תאי גידול ולנמק. חישובי אנרגיה קונפורמציה הראו כי PNC-27 יוצר קומפלקס עם HDM-2 ביחס של 1:1, כאשר הרצף המוביל מצביע הרחק מהמכלול. מחקרי מיקרוסקופ אלקטרונים בסריקה חיסונית חשפו את נוכחותם של חלקיקי זהב מסומנים מרובים של 6 ננומטר ו-15 ננומטר ביחס של 1:1 בקירוב בנקבוביות על פני השטח של תאים סרטניים שטופלו ב-PNC-27, מה שמצביע על כך שקומפלקסים אלו חשובים למבנה הנקבוביות. לעומת זאת, לא נוצרו נקבוביות בבקרה, פיברובלסטים לא שעברו טרנספורמציה שטופלו ב-PNC-27 [3].
סרטן הלבלב:
הפפטיד PNC-27 האנטי-סרטני החדש גורם לנמק של תאי סרטן MiaPaCa-2 בלבלב אנושיים באופן תלוי מינון, אך אינו רעיל לתאים נורמליים. מחקרים הראו כי ל-PNC-27, בשילוב עם Gemzar, חומר כימותרפי המשמש לטיפול בסרטן הלבלב, יש השפעה ציטוטוקסית גדולה יותר על תאי MiaPaCa-2 מאשר Gemzar או PNC-27 בלבד. ייתכן שהסיבה לכך היא שהנקבוביות המושרות על ידי PNC-27 מגדילות את החדירות של תאי סרטן לגמזאר, ומאפשרות ליותר מגמזר למקד תאי סרטן [1].
סרטן השחלות:
בשורות תאי סרטן השחלות SKOV-3 ו-OVCAR-3, חלבון HDM-2 מתבטא מאוד בממברנת התא. PNC-27 מתמקם יחד עם HDM-2 בממברנת התא, מה שמוביל לנמק מהיר של התא. לעומת זאת, בקו תאי הבקרה הלא-טרנספורמציה HUVEC, לא נצפתה לוקליזציה משותפת וציטוטוקסיות של PNC-27 עקב ביטוי מינימלי של HDM-2 בממברנה [1].
סרטן המעי הגס:
PNC-27 הורג באופן סלקטיבי תאי גזע של סרטן המעי הגס. בשישה קווי תאים סרטניים במעי הגס, PNC-27 התמקם יחד עם הממברנה HDM-2 וגרם למוות תאי (נמק תאי גידול, שחרור גבוה של LDH, חלבון V הקשור לממברנה ושליליות של ציסטאין 3) רק בתאי סרטן. In vivo, PNC-27 גורם לנמק של גושי גידול אך אינו משפיע על רקמה תקינה [1].
3. יעילות אנטי גידולית משופרת
מחייב לדוקסיל:
נמצא כי פפטיד PNC27, כליגנד מיקוד, יכול לשפר משמעותית את היעילות האנטי-גידולית של דוקסיל בתאי סרטן חיוביים ל-HDM2. כמויות שונות של פפטיד PNC27 הוכנסו ל-Doxil, ותאי זרימה וניתוח קונפוקאלי בוצעו בתאי סרטן המעי הגס C26 (HDM2 חיובי) ו-B16F0 מלנומה (HDM2 שלילי). התוצאות הראו כי PNC27-Doxil הפגין קליטה תאית וציטוטוקסיות משמעותית בתאי C26, בעוד שתוצאות אלו לא נצפו בתאי B16F0. לדוגמה, PNC27-Doxil (100 PNC27 peptide) הגדיל משמעותית את היעילות הטיפולית של Doxil מבלי להשפיע על ההפצה הביולוגית שלו בגידולי C26 [4].
4. טיפול סינרגטי בסרטן השחלות עם פקליטקסל
פקליטקסל נמצא בשימוש נרחב בטיפול בגידולים ממאירים גינקולוגיים, אך הוא מכוון לתאי גידול בשלב M של מחזור התא, כאשר תאים בשלבים אחרים שורדים ועשויים להוביל להישנות הגידול. PNC-27 הוא פפטיד המסונתז מחומצות אמינו ב-P53-MDM-2 הקושר תאים סרטניים במינונים שונים, אשר הורג תאים סרטניים שונים. נמצא כי תאי סרטן השחלה ID8 שנחשפו לפקליטקסל מציגים ביטוי מוגבר של MDM-2 ורגישות מוגברת ל-PNC-27. ההשפעה הציטוטוקסית של PNC-27 תלויה בקישור שלו ל-MDM-2, וחסימת MDM-2 מעכבת את השפעת ההרג של PNC-27. תמונות ההטרו-תרופתיות של שילובי המינון היו סינרגיסטיות, מה שמצביע על אפקט סינרגטי בין PNC-27 ו-paclitaxel [5] . במודל תוך-צפקי של סרטן השחלות (ID8), תוספת של PNC-27 למתן paclitaxel שבועי הפחיתה משמעותית את צמיחת הגידול. נתונים אלה מדגימים אפקט סינרגטי בין PNC-27 ל-paclitaxel, כאשר PNC-27 מכוון ל-paclitaxel ששרד התא ומשפר את ההשפעות האנטי-גידוליות שלו.
5. טיפול בסרטן שחלות אפיתל ראשוני
מחקר קבע תרביות ראשוניות של תאי סרטן שחלות אפיתל מבודדים זה עתה מחולות עם ציסטדנוקרצינומה בשחלות שאובחן לאחרונה. אחד מהם היה מציסטדנוקרצינומה רירית והשני היה מקרצינומה פפילרית פלסמציטואידית בדרגה גבוהה. היעילות הטיפולית של PNC-27 הוערכה כמותית על ידי תצפית מיקרוסקופית אור איכותית ובדיקת התפשטות תאי MTT וכן מדידה של דהידרוגנאז לקטט (LDH). התוצאות הראו כי PNC-27 עיכב את הצמיחה של תאים סרטניים ראשוניים אנושיים שבודדו זה עתה משתי קרצינומות אפיתל של השחלות באופן תלוי מינון והיה ציטוטוקסי עבורם. לפפטיד הבקרה PNC-29 לא הייתה השפעה על תאים סרטניים ראשוניים. בנוסף, PNC-27 הוא גם ציטוטוקסי לשורות תאים ותיקים ועמידים לכימותרפיה בסרטן השחלות האנושיות [6].
לסיכום, PNC-27, כפפטיד אנטי סרטני חדשני, מראה פוטנציאל משמעותי ליישום במגוון טיפולים בסרטן. בתחום הלוקמיה, PNC-27 הפגין השפעות הרג סלקטיביות על לוקמיה מיאלואידית חריפה (למשל, שורות תאים U937, OCI-AML3 ו-HL60) ותאי K562 חסרי p53, והשיג השפעות נוגדות גידול יעילות ביותר על ידי גרימת נמק בתאים ושחרור דהידרוגנאז לקטט. בטיפול בסרטן השחלות, השילוב של PNC-27 ו-paclitaxel הראה אפקט סינרגטי, שיכול לעכב באופן משמעותי את צמיחת הגידול ועדיין להיות בעל פעילות הרג כנגד תאים עמידים לכימותרפיה. בנוסף, השילוב של PNC-27 עם תרופות ליפוזומליות (למשל Doxil) כליגנד מיקוד יכול לשפר את המסירה הספציפית ואת היעילות האנטי-גידולית של התרופה לתאי גידול חיוביים ל-HDM2. השפעתו המעכבת על תאי אבות סרטן שחלות אפיתל ראשוני מאמתת עוד יותר את הערך התרגום הקליני. נכון לעכשיו, PNC-27 נכנס לניסויים קליניים שלב I, ויש צורך במחקרים קליניים נוספים כדי לאמת את בטיחותו ויעילותו לטווח ארוך, כדי לקדם אותו כפתרון חדשני לטיפול בסרטן.
אודות המחבר
החומרים הנ'ל נחקרים, נערכים ומקובצים על ידי Cocer Peptides.
מחבר כתב עת מדעי
Sarafraz-Yazdi E היא חוקרת הקשורה למספר ארגונים, כולל NomoCan, New York Blood Center, SUNY Downstate Health Sciences University, ו-New York Harbor VA Med Ctr. השתייכות אלו מבליטה את מעורבותו בסביבות מחקר ורפואה מגוונות.
תחומי המחקר שלו משתרעים על פני קטגוריות נושא שונות כגון אונקולוגיה, טכנולוגיית מעבדה רפואית, פרמקולוגיה ורוקחות, ביוכימיה וביולוגיה מולקולרית, ומחקר ורפואה ניסיונית. עבודתו בתחומים אלו משקפת את מומחיותו הרחבה ומסירותו לקידום הידע בתחומים חשובים אלו של מדע ומחקר רפואי. רשום בהפניה לציטוט [3].
