▎ PNC 27 Onderzoek
Wat zijn de toepassingen van PNC-27?
1, Behandeling van leukemie:
PNC-27 is in staat HDM-2-eiwit op het membraan van kankercellen te binden en de vorming van cytotoxische transmembraanporiën te induceren. In een onderzoek naar menselijke niet-stamcel acute myeloïde leukemie cellijnen bleek HDM-2 in hoge mate tot expressie te komen in de membranen van U937 (acute monocytische leukemie), OCI-AML3 (acute granulomonocytische leukemie) en HL60 (acute promyelocytische leukemie) cellen. PNC-27 bindt zich aan HDM-2 op membranen en induceert necroptose en LDH (lactaat). dehydrogenase) afgifte binnen 4 uur. (LDH)-afgifte binnen 4 uur. Het richten van HDM-2 op het celmembraan kan een potentiële strategie zijn voor de behandeling van leukemie. PNC-27 vertoonde significante anti-leukemische activiteit in verschillende leukemiecellijnen door zich te richten op membraan HDM-2 [1].
2. Induceert tumorcellyse
Werkt als een intact peptide:
Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat PNC-27 de lysis van tumorcellen induceert als een intact peptide in plaats van als een fragment. In een onderzoek naar MCF-7-borstkankercellen en niet-getransformeerde MCF-10-2A-borstepitheelcellen werden cellen bijvoorbeeld behandeld met PNC-27 met een groen fluorescent gelabeld amino-uiteinde en een rood fluorescent gelabeld carboxyl-uiteinde. De resultaten toonden een duidelijke puntvormige gele fluorescentie op het kankercelmembraan na 30 minuten, wat aangeeft dat het intacte peptide aanwezig was op het kankercelmembraan en toenam met de lysis van kankercellen. Daarentegen vertoonden niet-getransformeerde MCF-10-2A-cellen aanvankelijk uniforme gele membraanfluorescentie, maar verdwenen daarna. In tegenstelling tot kankercellen bleven deze ongetransformeerde cellen levensvatbaar. Dit suggereert dat PNC-27 membraansplitsing in kankercellen induceert door te werken als een volledig peptide, in plaats van als een fragment [2]..
Binden aan HDM-2 om poriestructuren te vormen:
PNC-27 bevat een HDM-2-bindend structureel domein en een celpenetrerende peptide (CPP) presequentie, die de vorming van poriestructuren induceert door binding aan HDM-2 op het celmembraan, wat leidt tot tumorcellyse en necrose. Conformationele energieberekeningen lieten zien dat PNC-27 een complex vormt met HDM-2 in een verhouding van 1:1, waarbij de leidende reeks van het complex af wijst. Immunoscanning-elektronenmicroscopiestudies onthulden de aanwezigheid van meerdere 6 nm en 15 nm gelabelde gouddeeltjes in een verhouding van ongeveer 1:1 in de poriën op het oppervlak van kankercellen behandeld met PNC-27, wat suggereert dat deze complexen belangrijk zijn voor de poriestructuur. Daarentegen werden er geen poriën gevormd in controle, niet-getransformeerde fibroblasten behandeld met PNC-27 [3]..
Alvleesklierkanker:
Het nieuwe kankerbestrijdende PNC-27-peptide induceert op dosisafhankelijke wijze necrose van menselijke pancreas MiaPaCa-2-kankercellen, maar is niet-toxisch voor normale cellen. Studies hebben aangetoond dat PNC-27, in combinatie met Gemzar, een chemotherapeutisch middel dat wordt gebruikt om pancreaskanker te behandelen, een groter cytotoxisch effect heeft op MiaPaCa-2-cellen dan Gemzar of PNC-27 alleen. Dit kan zijn omdat de door PNC-27 geïnduceerde poriën de permeabiliteit van kankercellen voor Gemzar vergroten, waardoor meer Gemzar zich op kankercellen kan richten [1]..
Eierstokkanker:
In eierstokkankercellijnen SKOV-3 en OVCAR-3 komt het HDM-2-eiwit in hoge mate tot expressie op het celmembraan. PNC-27 lokaliseert samen met HDM-2 op het celmembraan, wat leidt tot snelle celnecrose. In de niet-getransformeerde controlecellijn HUVEC werd daarentegen geen co-lokalisatie en cytotoxiciteit van PNC-27 waargenomen vanwege de minimale membraan-HDM-2-expressie [1]..
Darmkanker:
PNC-27 doodt selectief stamcellen van darmkanker. In zes darmkankercellijnen co-lokaliseerde PNC-27 met membraan HDM-2 en veroorzaakte alleen celdood (tumorcelnecrose, hoge LDH-afgifte, membraangeassocieerd proteïne V en cysteïne 3-negativiteit) in kankercellen. In vivo veroorzaakt PNC-27 necrose van tumorknobbeltjes, maar heeft geen invloed op normaal weefsel [1].
3. Verbeterde werkzaamheid tegen tumoren
Bindend aan Doxil:
Er is gevonden dat PNC27-peptide, als targetingligand, de antitumorale werkzaamheid van Doxil in HDM2-positieve kankercellen aanzienlijk kan verbeteren. Verschillende hoeveelheden PNC27-peptide werden in Doxil ingebracht en flowcytometrie en confocale analyse werden uitgevoerd op C26-darmkanker (HDM2-positief) en B16F0-melanoom (HDM2-negatief) cellen. De resultaten toonden aan dat PNC27-Doxil significante cellulaire opname en cytotoxiciteit vertoonde in C26-cellen, terwijl deze resultaten niet werden waargenomen in B16F0-cellen. PNC27-Doxil (100 PNC27-peptide) verhoogde bijvoorbeeld de therapeutische werkzaamheid van Doxil aanzienlijk zonder de biodistributie ervan in C26-tumoren te beïnvloeden [4]..
4. Synergetische behandeling van eierstokkanker met paclitaxel
Paclitaxel wordt veel gebruikt bij de behandeling van gynaecologische maligniteiten, maar het richt zich op tumorcellen in de M-fase van de celcyclus, waarbij cellen in andere fasen overleven en mogelijk leiden tot terugkeer van de tumor. PNC-27 is een peptide dat wordt gesynthetiseerd uit aminozuren in het P53-MDM-2-bindende domein en dat verschillende kankercellijnen op dosisafhankelijke wijze doodt. Eierstokkanker ID8-cellen blootgesteld aan paclitaxel bleken een verhoogde expressie van MDM-2 en een verhoogde gevoeligheid voor PNC-27 te vertonen. Het cytotoxische effect van PNC-27 is afhankelijk van de binding ervan aan MDM-2, en het blokkeren van MDM-2 remt het dodende effect van PNC-27. De heterogeneesmiddelbeelden van de dosiscombinaties waren synergetisch, wat een synergetisch effect tussen PNC-27 en paclitaxel suggereert [5] . In een intraperitoneaal model van eierstokkanker (ID8) verminderde de toevoeging van PNC-27 aan de wekelijkse toediening van paclitaxel de tumorgroei aanzienlijk. Deze gegevens tonen een synergetisch effect aan tussen PNC-27 en paclitaxel, waarbij PNC-27 zich richt op celoverlevend paclitaxel en de antitumoreffecten ervan verbetert.
5. Behandeling van primaire epitheliale eierstokkanker
In een onderzoek zijn primaire culturen van vers geïsoleerde epitheliale eierstokkankercellen van patiënten met nieuw gediagnosticeerd cystadenocarcinoom van de eierstokken tot stand gekomen. Eén ervan was afkomstig van mucineus cystadenocarcinoom en de andere was van hooggradig papillair plasmacytoïde carcinoom. De therapeutische werkzaamheid van PNC-27 werd kwantitatief beoordeeld door kwalitatieve lichtmicroscopische observatie en MTT-celproliferatietest, evenals door meting van lactaatdehydrogenase (LDH). De resultaten toonden aan dat PNC-27 de groei remde van menselijke primaire kankercellen die vers waren geïsoleerd uit twee ovariumepitheelcarcinomen op een dosisafhankelijke manier en cytotoxisch voor hen was. Het controlepeptide PNC-29 had geen effect op primaire kankercellen. Bovendien is PNC-27 ook cytotoxisch voor reeds lang bestaande en chemotherapie-resistente menselijke eierstokkankercellijnen [6]..
Samenvattend vertoont PNC-27, als nieuw antikankerpeptide, een aanzienlijk potentieel voor toepassing in een verscheidenheid aan kankertherapieën. Op het gebied van leukemie vertoonde PNC-27 selectieve dodende effecten op acute myeloïde leukemie (bijv. U937-, OCI-AML3- en HL60-cellijnen) en p53-deficiënte K562-cellen, en bereikte zeer efficiënte antitumoreffecten door celnecrose en de afgifte van lactaatdehydrogenase te induceren. Bij de behandeling van eierstokkanker vertoonde de combinatie van PNC-27 en paclitaxel een synergetisch effect, dat de tumorgroei aanzienlijk kon remmen en nog steeds een dodende werking had tegen chemotherapie-resistente cellen. Bovendien kan de combinatie van PNC-27 met liposomale geneesmiddelen (bijv. Doxil) als doelgericht ligand de specifieke afgifte en antitumorale werkzaamheid van het geneesmiddel aan HDM2-positieve tumorcellen verbeteren. Het remmende effect ervan op primaire epitheliale eierstokkanker-voorlopercellen valideert de klinische translationele waarde verder. Momenteel is PNC-27 de fase I klinische onderzoeken ingegaan, en er zijn meer klinische onderzoeken nodig om de veiligheid en werkzaamheid ervan op de lange termijn te valideren, om het te promoten als een innovatieve oplossing voor de behandeling van kanker.
Over de auteur
De bovengenoemde materialen zijn allemaal onderzocht, geredigeerd en samengesteld door Cocer Peptides.
Auteur van wetenschappelijk tijdschrift
Sarafraz-Yazdi E is een onderzoeker verbonden aan verschillende organisaties, waaronder NomoCan, New York Blood Center, SUNY Downstate Health Sciences University en New York Harbor VA Med Ctr. Deze voorkeuren benadrukken zijn betrokkenheid bij diverse onderzoeks- en medische omgevingen.
Zijn onderzoeksinteresses bestrijken verschillende onderwerpcategorieën, zoals oncologie, medische laboratoriumtechnologie, farmacologie en farmacie, biochemie en moleculaire biologie, en onderzoek en experimentele geneeskunde. Zijn werk op deze gebieden weerspiegelt zijn brede expertise en toewijding aan het bevorderen van kennis op deze belangrijke gebieden van de medische wetenschap en onderzoek. wordt vermeld in de referentie van citaat [3].
