▎ PNC 27 Istraživanje
Koje su primjene PNC-27?
1, Liječenje leukemije:
PNC-27 je u stanju da veže HDM-2 protein na membrani ćelija raka i indukuje stvaranje citotoksičnih transmembranskih pora. U studiji humanih staničnih linija akutne mijeloične leukemije koje nisu matične ćelije, nađeno je da je HDM-2 visoko eksprimiran u membranama U937 (akutna monocitna leukemija), OCI-AML3 (akutna granulomonocitna leukemija) i HL60 (akutna granulomonocitna leukemija). HDM-2 na membranama, i izaziva nekroptozu i oslobađanje LDH (laktat dehidrogenaze) u roku od 4 sata. (LDH) oslobađanje u roku od 4 sata. Usmjeravanje HDM-2 na ćelijsku membranu može biti potencijalna strategija za liječenje leukemije. PNC-27 je pokazao značajnu antileukemijsku aktivnost u nekoliko ćelijskih linija leukemije ciljajući membranu HDM-2 [1].
2. Indukuje lizu tumorskih ćelija
Djeluje kao intaktni peptid:
Nekoliko studija je pokazalo da PNC-27 inducira lizu tumorskih ćelija kao intaktni peptid, a ne kao fragment. Na primjer, u studiji MCF-7 ćelija raka dojke i netransformisanih MCF-10-2A epitelnih ćelija dojke, ćelije su tretirane sa PNC-27 sa zelenim fluorescentno obeleženim amino terminusom i crvenim fluorescentno obeleženim karboksi terminusom. Rezultati su pokazali jasnu punktat žutu fluorescenciju na membrani ćelije raka nakon 30 minuta, što ukazuje da je intaktni peptid prisutan na membrani ćelije raka i da se povećava sa lizom ćelija raka. Nasuprot tome, netransformirane ćelije MCF-10-2A u početku su pokazivale ujednačenu fluorescenciju žute membrane, ali su potom nestale. Za razliku od ćelija raka, ove netransformisane ćelije su ostale održive. Ovo sugerira da PNC-27 inducira cijepanje membrane u stanicama raka djelujući kao cijeli peptid, a ne kao fragment [2].
Vezivanje za HDM-2 kako bi se formirale strukture pora:
PNC-27 sadrži strukturnu domenu koja se vezuje za HDM-2 i presekvenciju peptida koji prodire u ćeliju (CPP), koji indukuje formiranje struktura pora vezivanjem za HDM-2 na ćelijskoj membrani, što dovodi do lize i nekroze tumorskih ćelija. Proračuni konformacijske energije pokazali su da PNC-27 formira kompleks sa HDM-2 u omjeru 1:1, pri čemu je vodeći niz usmjeren od kompleksa. Imunoskening elektronske mikroskopske studije otkrile su prisustvo višestrukih čestica zlata od 6 nm i 15 nm obilježenih u omjeru od približno 1:1 u porama na površini ćelija raka tretiranih PNC-27, što sugerira da su ovi kompleksi važni za strukturu pora. Nasuprot tome, nisu formirane pore u kontrolnim, netransformisanim fibroblastima tretiranim PNC-27 [3].
Rak pankreasa:
Novi antikancerogeni peptid PNC-27 inducira nekrozu ljudskih ćelija raka pankreasa MiaPaCa-2 na način ovisan o dozi, ali nije toksičan za normalne ćelije. Istraživanja su pokazala da PNC-27, u kombinaciji sa Gemzarom, hemoterapeutskim agensom koji se koristi za liječenje raka gušterače, ima veći citotoksični učinak na MiaPaCa-2 stanice nego Gemzar ili PNC-27 sam. To može biti zato što pore izazvane PNC-27 povećavaju propusnost ćelija raka za Gemzar, omogućavajući većem broju Gemzara da cilja ćelije raka [1].
Rak jajnika:
U ćelijskim linijama raka jajnika SKOV-3 i OVCAR-3, HDM-2 protein je visoko eksprimiran na ćelijskoj membrani. PNC-27 ko-lokalizuje sa HDM-2 na ćelijskoj membrani, što dovodi do brze ćelijske nekroze. Nasuprot tome, u netransformiranoj kontrolnoj ćelijskoj liniji HUVEC, nije uočena ko-lokalizacija i citotoksičnost PNC-27 zbog minimalne membranske ekspresije HDM-2 [1].
Rak debelog crijeva:
PNC-27 selektivno ubija matične ćelije raka debelog crijeva. U šest ćelijskih linija raka debelog crijeva, PNC-27 se ko-lokalizirao s membranom HDM-2 i izazvao ćelijsku smrt (nekrozu tumorskih stanica, visoko oslobađanje LDH, negativnost proteina V povezanog s membranom i cistein 3) samo u ćelijama raka. In vivo, PNC-27 uzrokuje nekrozu tumorskih čvorova, ali ne utječe na normalno tkivo [1].
3. Poboljšana antitumorska efikasnost
Vezivanje za Doxil:
Utvrđeno je da peptid PNC27, kao ciljani ligand, može značajno poboljšati antitumorsku efikasnost Doxila u HDM2-pozitivnim ćelijama raka. Različite količine peptida PNC27 ubačene su u Doxil, a protočna citometrija i konfokalna analiza su urađene na stanicama raka debelog crijeva C26 (HDM2-pozitivne) i B16F0 melanoma (HDM2-negativne). Rezultati su pokazali da je PNC27-Doxil pokazao značajnu ćelijsku apsorpciju i citotoksičnost u C26 ćelijama, dok ovi rezultati nisu uočeni u B16F0 ćelijama. Na primjer, PNC27-Doxil (100 PNC27 peptida) značajno je povećao terapijsku efikasnost Doxila bez utjecaja na njegovu biodistribuciju u C26 tumorima [4].
4. Sinergistički tretman raka jajnika paklitakselom
Paclitaxel se široko koristi u liječenju ginekoloških maligniteta, ali cilja tumorske ćelije u M fazi ćelijskog ciklusa, pri čemu ćelije u drugim fazama preživljavaju i potencijalno dovode do recidiva tumora. PNC-27 je peptid sintetiziran iz aminokiselina u domeni vezanja P53-MDM-2 koja ubija ćelije koje zavise od doze. Utvrđeno je da ID8 ćelije raka jajnika izložene paklitakselu pokazuju povećanu ekspresiju MDM-2 i povećanu osetljivost na PNC-27. Citotoksični efekat PNC-27 zavisi od njegovog vezivanja za MDM-2, a blokiranje MDM-2 inhibira efekat ubijanja PNC-27. Slike heterolijekova kombinacija doza bile su sinergističke, što ukazuje na sinergistički efekat između PNC-27 i paklitaksela [5] . U intraperitonealnom modelu raka jajnika (ID8), dodavanje PNC-27 sedmičnoj primjeni paklitaksela značajno je smanjilo rast tumora. Ovi podaci pokazuju sinergistički efekat između PNC-27 i paklitaksela, pri čemu PNC-27 cilja paklitaksel koji preživi ćelije i poboljšava njegove antitumorske efekte.
5. Liječenje primarnog epitelnog karcinoma jajnika
Studija je utvrdila primarne kulture svježe izoliranih epitelnih stanica raka jajnika od pacijenata s novodijagnosticiranim cistadenokarcinomom jajnika. Jedan od njih je bio od mucinoznog cistadenokarcinoma, a drugi od papilarnog plazmacitoidnog karcinoma visokog stepena. Terapeutska efikasnost PNC-27 je kvantitativno procenjena kvalitativnim svetlosnim mikroskopskim posmatranjem i testom proliferacije MTT ćelija, kao i merenjem laktat dehidrogenaze (LDH). Rezultati su pokazali da PNC-27 inhibira rast ljudskih primarnih stanica raka svježe izoliranih iz dva karcinoma epitela jajnika na način ovisan o dozi i bio je citotoksičan za njih. Kontrolni peptid PNC-29 nije imao efekta na primarne ćelije raka. Osim toga, PNC-27 je također citotoksičan za dugo uspostavljene i na kemoterapiju otporne ljudske ćelijske linije raka jajnika [6].
Ukratko, PNC-27, kao novi peptid protiv raka, pokazuje značajan potencijal za primjenu u različitim terapijama raka. U oblasti leukemije, PNC-27 je pokazao selektivne ubijajuće efekte na akutnu mijeloičnu leukemiju (npr. ćelijske linije U937, OCI-AML3 i HL60) i ćelije K562 sa nedostatkom p53, a postigao je visoko efikasne antitumorske efekte indukujući ćelijsku nekrozu i oslobađanje laktate. U liječenju karcinoma jajnika, kombinacija PNC-27 i paklitaksela pokazala je sinergistički učinak, koji bi mogao značajno inhibirati rast tumora i još uvijek imati ubijajuće djelovanje na ćelije otporne na kemoterapiju. Osim toga, kombinacija PNC-27 sa liposomskim lijekovima (npr. Doxil) kao ciljanim ligandom može poboljšati specifičnu isporuku i anti-tumorsku efikasnost lijeka na HDM2-pozitivne tumorske ćelije. Njegov inhibicijski učinak na matične stanice raka jajnika primarnog epitela dodatno potvrđuje kliničku translacijsku vrijednost. Trenutno je PNC-27 ušao u fazu I kliničkih ispitivanja i potrebno je više kliničkih studija kako bi se potvrdila njegova sigurnost i dugoročna efikasnost, kako bi se promovirao kao inovativno rješenje za liječenje raka.
O autoru
Sve gore navedene materijale je istražio, uredio i sastavio Cocer Peptides.
Autor naučnog časopisa
Sarafraz-Yazdi E je istraživač povezan s nekoliko organizacija, uključujući NomoCan, New York Blood Center, SUNY Downstate Health Sciences University i New York Harbour VA Med Ctr. Ove veze ističu njegovu uključenost u različita istraživačka i medicinska okruženja.
Njegovi istraživački interesi obuhvataju različite kategorije predmeta kao što su onkologija, medicinska laboratorijska tehnologija, farmakologija i farmacija, biohemija i molekularna biologija i istraživanje i eksperimentalna medicina. Njegov rad u ovim oblastima odražava njegovu široku stručnost i posvećenost unapređenju znanja u ovim važnim oblastima medicinske nauke i istraživanja. je naveden u referenci citata [3].
