▎ PNC 27 Investigación
Cales son as aplicacións do PNC-27?
1, Tratamento da leucemia:
A PNC-27 é capaz de unirse á proteína HDM-2 na membrana das células cancerosas e inducir a formación de poros transmembrana citotóxicos. Nun estudo das liñas celulares de leucemia mieloide mieloide aguda non de células nai humanas, descubriuse que HDM-2 estaba moi expresado nas membranas das células U937 (leucemia monocítica aguda), OCI-AML3 (leucemia granulomonocítica aguda) e HL60 (leucemia promielocítica aguda). liberación (lactato deshidroxenase) en 4 horas. (LDH) en 4 horas. Dirixirse a HDM-2 na membrana celular pode ser unha estratexia potencial para o tratamento da leucemia. A PNC-27 mostrou unha actividade antileucémica significativa en varias liñas celulares de leucemia ao dirixirse á membrana HDM-2 [1].
2. Induce a lise das células tumorais
Actúa como un péptido intacto:
Varios estudos demostraron que a PNC-27 induce a lise das células tumorais como un péptido intacto máis que como un fragmento. Por exemplo, nun estudo de células de cancro de mama MCF-7 e células epiteliais mamarias MCF-10-2A non transformadas, as células foron tratadas con PNC-27 cun extremo amino-terminal marcado fluorescente verde e un extremo carboxi-terminal marcado fluorescente vermello. Os resultados mostraron unha clara fluorescencia amarela puntuada na membrana da célula cancerosa aos 30 min, o que indica que o péptido intacto estaba presente na membrana da célula cancerosa e aumentou coa lise das células cancerosas. Pola contra, as células MCF-10-2A non transformadas mostraron inicialmente fluorescencia de membrana amarela uniforme, pero despois desapareceron. A diferenza das células cancerosas, estas células non transformadas permaneceron viables. Isto suxire que a PNC-27 induce a escisión da membrana nas células cancerosas actuando como un péptido completo, en lugar de un fragmento [2].
Unión a HDM-2 para formar estruturas de poros:
PNC-27 contén un dominio estrutural de unión a HDM-2 e unha presecuencia de péptido penetrante celular (CPP), que induce a formación de estruturas de poros uníndose a HDM-2 na membrana celular, o que leva á lise e necrose das células tumorais. Os cálculos de enerxía conformacional mostraron que o PNC-27 forma un complexo con HDM-2 nunha proporción de 1:1, coa secuencia principal apuntando lonxe do complexo. Estudos de microscopía electrónica de inmunoscanreo revelaron a presenza de múltiples partículas de ouro marcadas de 6 nm e 15 nm nunha proporción de aproximadamente 1:1 nos poros da superficie das células cancerosas tratadas con PNC-27, o que suxire que estes complexos son importantes para a estrutura dos poros. Pola contra, non se formaron poros no control, fibroblastos non transformados tratados con PNC-27 [3].
Cancro de páncreas:
O novo péptido anticanceríxeno PNC-27 induce a necrose das células cancerosas MiaPaCa-2 pancreáticas humanas dunha forma dependente da dose, pero non é tóxico para as células normais. Os estudos demostraron que PNC-27, cando se combina con Gemzar, un axente quimioterapéutico usado para tratar o cancro de páncreas, ten un maior efecto citotóxico nas células MiaPaCa-2 que Gemzar ou PNC-27 só. Isto pode deberse a que os poros inducidos por PNC-27 aumentan a permeabilidade das células cancerosas a Gemzar, permitindo que máis Gemzar se dirixa ás células cancerosas [1].
Cancro de ovario:
Nas liñas celulares de cancro de ovario SKOV-3 e OVCAR-3, a proteína HDM-2 exprésase altamente na membrana celular. A PNC-27 localízase co HDM-2 na membrana celular, o que provoca unha rápida necrose celular. Pola contra, na liña celular de control non transformada HUVEC, non se observou a co-localización e a citotoxicidade de PNC-27 debido á mínima expresión de HDM-2 na membrana [1].
Cancro de colon:
PNC-27 mata selectivamente as células nai do cancro de colon. En seis liñas celulares de cancro de colon, PNC-27 co-localizouse coa membrana HDM-2 e causou morte celular (necrose celular tumoral, alta liberación de LDH, proteína V asociada á membrana e negatividade da cisteína 3) só nas células cancerosas. In vivo, a PNC-27 causa necrose dos nódulos tumorais pero non afecta o tecido normal [1].
3. Mellora a eficacia antitumoral
Vinculación a Doxil:
Descubriuse que o péptido PNC27, como ligando de orientación, pode mellorar significativamente a eficacia antitumoral de Doxil en células cancerosas HDM2-positivas. Inseríronse diferentes cantidades de péptido PNC27 en Doxil e realizáronse citometría de fluxo e análise confocal en células de cancro de colon C26 (positivo para HDM2) e melanoma B16F0 (negativo para HDM2). Os resultados mostraron que PNC27-Doxil presentaba unha captación celular significativa e citotoxicidade nas células C26, mentres que estes resultados non se observaron nas células B16F0. Por exemplo, PNC27-Doxil (100 péptidos PNC27) aumentou significativamente a eficacia terapéutica de Doxil sen afectar a súa biodistribución en tumores C26 [4].
4. Tratamento sinérxico do cancro de ovario con paclitaxel
O paclitaxel úsase amplamente no tratamento de neoplasias malignas xinecolóxicas, pero diríxese ás células tumorais na fase M do ciclo celular, con células doutras fases que sobreviven e que poden levar á reaparición do tumor. PNC-27 é un péptido sintetizado a partir de aminoácidos no dominio de unión P53-MDM-2 que mata varias liñas celulares dependentes da dose de cancro de forma dependente da dose. Atopouse que as células ID8 de cancro de ovario expostas a paclitaxel mostran unha maior expresión de MDM-2 e unha maior sensibilidade a PNC-27. O efecto citotóxico de PNC-27 depende da súa unión a MDM-2, e o bloqueo de MDM-2 inhibe o efecto de destrucción do PNC-27. As imaxes de heterofármacos das combinacións de doses eran sinérxicas, o que suxire un efecto sinérxico entre PNC-27 e paclitaxel [5] . Nun modelo intraperitoneal de cancro de ovario (ID8), a adición de PNC-27 á administración semanal de paclitaxel reduciu significativamente o crecemento do tumor. Estes datos demostran un efecto sinérxico entre o PNC-27 e o paclitaxel, sendo o PNC-27 dirixido ao paclitaxel que sobrevive ás células e mellora os seus efectos antitumorales.
5. Tratamento do cancro de ovario epitelial primario
Un estudo estableceu cultivos primarios de células epiteliais de cancro de ovario recén illados de pacientes con cistoadenocarcinoma de ovario recentemente diagnosticado. Un deles era de cistoadenocarcinoma mucinoso e o outro era de carcinoma plasmocitoide papilar de alto grao. A eficacia terapéutica de PNC-27 foi avaliada cuantitativamente mediante observación cualitativa microscópica óptica e ensaio de proliferación celular MTT, así como a medición da lactato deshidroxenase (LDH). Os resultados mostraron que a PNC-27 inhibiu o crecemento de células cancerosas primarias humanas recentemente illadas de dous carcinomas epiteliais de ovario de forma dependente da dose e era citotóxica para elas. O péptido control PNC-29 non tivo ningún efecto sobre as células cancerosas primarias. Ademais, a PNC-27 tamén é citotóxica para liñas celulares de cancro de ovario humano de longa data e resistentes á quimioterapia [6].
En resumo, o PNC-27, como un novo péptido anticanceroso, mostra un potencial significativo para a súa aplicación nunha variedade de terapias contra o cancro. No campo da leucemia, a PNC-27 mostrou efectos de matanza selectiva sobre a leucemia mieloide aguda (p. ex., liñas celulares U937, OCI-AML3 e HL60) e células K562 deficientes en p53, e conseguiu efectos antitumorales altamente eficientes ao inducir a necrose celular e a liberación de lactato deshidroxenase. No tratamento do cancro de ovario, a combinación de PNC-27 e paclitaxel mostrou un efecto sinérxico, que podería inhibir significativamente o crecemento do tumor e aínda ter actividade mortal contra as células resistentes á quimioterapia. Ademais, a combinación de PNC-27 con fármacos liposomáticos (por exemplo, Doxil) como ligando de orientación pode mellorar a entrega específica e a eficacia antitumoral do fármaco ás células tumorais HDM2-positivas. O seu efecto inhibidor sobre as células proxenitoras do cancro de ovario epitelial primario valida aínda máis o valor da tradución clínica. Actualmente, o PNC-27 entrou na fase I de ensaios clínicos, e son necesarios máis estudos clínicos para validar a súa seguridade e eficacia a longo prazo, para promocionalo como unha solución innovadora para o tratamento do cancro.
Sobre o autor
Os materiais mencionados anteriormente son todos investigados, editados e compilados por Cocer Peptides.
Autor de Revista Científica
Sarafraz-Yazdi E é un investigador asociado con varias organizacións, incluíndo NomoCan, New York Blood Center, SUNY Downstate Health Sciences University e New York Harbor VA Med Ctr. Estas afiliacións destacan a súa implicación en diversos ámbitos de investigación e médicos.
Os seus intereses de investigación abarcan varias categorías temáticas como Oncoloxía, Tecnoloxía de Laboratorio Médico, Farmacoloxía e Farmacia, Bioquímica e Bioloxía Molecular e Investigación e Medicina Experimental. O seu traballo nestes campos reflicte a súa ampla experiencia e dedicación ao avance do coñecemento nestas áreas importantes da ciencia e da investigación médica. figura na referencia da cita [3].
