▎ PNC 27 Forskning
Hva er bruksområdene til PNC-27?
1, Behandling av leukemi:
PNC-27 er i stand til å binde HDM-2-protein på membranen til kreftceller og indusere dannelsen av cytotoksiske transmembranporer. I en studie av humane ikke-stamcelle-akutt myeloid leukemi-cellelinjer, ble HDM-2 funnet å være sterkt uttrykt i membranene til U937 (akutt monocytisk leukemi), OCI-AML3 (akutt granulomonocytisk leukemi) og HL60 (akutt promyelocytisk leukemi) celler. (laktatdehydrogenase) frigjøring innen 4 timer. (LDH) frigjøres innen 4 timer. Målretting av HDM-2 på cellemembranen kan være en potensiell strategi for behandling av leukemi. PNC-27 viste betydelig anti-leukemisk aktivitet i flere leukemicellelinjer ved å målrette membran HDM-2 [1].
2. Induserer tumorcellelyse
Fungerer som et intakt peptid:
Flere studier har vist at PNC-27 induserer tumorcellelyse som et intakt peptid i stedet for som et fragment. For eksempel, i en studie av MCF-7 brystkreftceller og utransformerte MCF-10-2A brystepitelceller, ble celler behandlet med PNC-27 med grønn fluorescerende merket aminoterminal og rød fluorescerende merket karboksyterminal. Resultatene viste en tydelig punktert gul fluorescens på kreftcellemembranen etter 30 minutter, noe som indikerer at det intakte peptidet var tilstede på kreftcellemembranen og økte med kreftcellelyse. I motsetning til dette viste utransformerte MCF-10-2A-celler opprinnelig jevn gul membranfluorescens, men forsvant deretter. I motsetning til kreftceller, forble disse utransformerte cellene levedyktige. Dette antyder at PNC-27 induserer membranspaltning i kreftceller ved å fungere som et helt peptid, snarere enn et fragment [2].
Binding til HDM-2 for å danne porestrukturer:
PNC-27 inneholder et HDM-2-bindende strukturelt domene og en cellepenetrerende peptid (CPP)-presekvens, som induserer dannelsen av porestrukturer ved å binde seg til HDM-2 på cellemembranen, noe som fører til tumorcellelyse og nekrose. Konformasjonsenergiberegninger viste at PNC-27 danner et kompleks med HDM-2 i et 1:1-forhold, med den ledende sekvensen pekende bort fra komplekset. Immunoscanning elektronmikroskopi-studier avslørte tilstedeværelsen av flere 6 nm og 15 nm merkede gullpartikler i et forhold på omtrent 1:1 i porene på overflaten av kreftceller behandlet med PNC-27, noe som tyder på at disse kompleksene er viktige for porestrukturen. Derimot ble det ikke dannet porer i kontroll, utransformerte fibroblaster behandlet med PNC-27 [3].
Bukspyttkjertelkreft:
Det nye antikreft-PNC-27-peptidet induserer nekrose av humane bukspyttkjertel-MiaPaCa-2-kreftceller på en doseavhengig måte, men er ikke-giftig for normale celler. Studier har vist at PNC-27, når det kombineres med Gemzar, et kjemoterapeutisk middel som brukes til å behandle kreft i bukspyttkjertelen, har en større cytotoksisk effekt på MiaPaCa-2-celler enn Gemzar eller PNC-27 alene. Dette kan skyldes at de PNC-27-induserte porene øker permeabiliteten til kreftceller for Gemzar, slik at flere Gemzar kan målrette mot kreftceller [1].
Eggstokkreft:
I eggstokkreftcellelinjene SKOV-3 og OVCAR-3 er HDM-2-protein høyt uttrykt ved cellemembranen. PNC-27 samlokaliseres med HDM-2 ved cellemembranen, noe som fører til rask cellenekrose. I kontrast, i den ikke-transformerte kontrollcellelinjen HUVEC, ble samlokalisering og cytotoksisitet av PNC-27 ikke observert på grunn av minimal membran HDM-2-ekspresjon [1].
Tykktarmskreft:
PNC-27 dreper selektivt tykktarmskreftstamceller. I seks tykktarmskreftcellelinjer samlokaliserte PNC-27 seg med membran HDM-2 og forårsaket celledød (tumorcelle-nekrose, høy LDH-frigjøring, membranassosiert protein V og cystein 3-negativitet) bare i kreftceller. In vivo forårsaker PNC-27 nekrose av tumorknuter, men påvirker ikke normalt vev [1].
3. Forbedret anti-tumor effekt
Binding til Doxil:
Det har blitt funnet at PNC27-peptid, som en målrettingsligand, kan forbedre antitumoreffektiviteten til Doxil i HDM2-positive kreftceller betydelig. Ulike mengder PNC27-peptid ble satt inn i Doxil, og flowcytometri og konfokal analyse ble utført på C26 tykktarmskreft (HDM2-positiv) og B16F0 melanom (HDM2-negativ) celler. Resultatene viste at PNC27-Doxil viste betydelig cellulært opptak og cytotoksisitet i C26-celler, mens disse resultatene ikke ble observert i B16F0-celler. For eksempel økte PNC27-Doxil (100 PNC27-peptid) den terapeutiske effekten av Doxil betydelig uten å påvirke biodistribusjonen i C26-svulster [4].
4. Synergistisk behandling av eggstokkreft med paklitaksel
Paclitaxel er mye brukt i behandlingen av gynekologiske maligniteter, men det retter seg mot tumorceller i M-fasen av cellesyklusen, med celler i andre faser som overlever og potensielt fører til tumorresidiv. PNC-27 er et peptid syntetisert fra aminosyrer i P53-MDM-2-bindende kreftcellelinjer som dreper forskjellige doseavhengige kreftceller. Eggstokkreft ID8-celler eksponert for paklitaksel ble funnet å vise økt ekspresjon av MDM-2 og økt følsomhet for PNC-27. Den cytotoksiske effekten av PNC-27 er avhengig av bindingen til MDM-2, og blokkering av MDM-2 hemmer den drepende effekten av PNC-27. Heterodrugbildene av dosekombinasjonene var synergistiske, noe som tyder på en synergistisk effekt mellom PNC-27 og paklitaksel [5] . I en intraperitoneal modell av eggstokkreft (ID8), reduserte tillegg av PNC-27 til ukentlig paklitaksel-administrasjon signifikant tumorvekst. Disse dataene viser en synergistisk effekt mellom PNC-27 og paklitaksel, med PNC-27 rettet mot celleoverlevende paklitaksel og forbedrer dets antitumoreffekter.
5. Behandling av primær epitelial eggstokkreft
En studie har etablert primærkulturer av ferske isolerte eggstokkreftceller fra pasienter med nylig diagnostisert cystadenokarsinom på eggstokkene. En av dem var fra mucinøst cystadenocarcinoma og den andre var fra høygradig papillær plasmacytoid karsinom. Den terapeutiske effekten av PNC-27 ble kvantitativt vurdert ved kvalitativ lysmikroskopisk observasjon og MTT-celleproliferasjonsanalyse samt måling av laktatdehydrogenase (LDH). Resultatene viste at PNC-27 hemmet veksten av humane primære kreftceller nylig isolert fra to ovarieepitelkarsinomer på en doseavhengig måte og var cytotoksisk for dem. Kontrollpeptidet PNC-29 hadde ingen effekt på primære kreftceller. I tillegg er PNC-27 også cytotoksisk for lenge etablerte og kjemoterapi-resistente humane eggstokkreftcellelinjer [6].
Oppsummert viser PNC-27, som et nytt antikreftpeptid, betydelig potensial for anvendelse i en rekke kreftterapier. Innenfor leukemi viste PNC-27 selektive drepende effekter på akutt myeloid leukemi (f.eks. U937, OCI-AML3 og HL60-cellelinjer) og p53-mangelfulle K562-celler, og oppnådde svært effektive antitumoreffekter ved å indusere cellenekrose og laktat-dehydrogenasefrigjøring. Ved behandling av eggstokkreft viste kombinasjonen av PNC-27 og paklitaksel en synergistisk effekt, som betydelig kunne hemme tumorvekst og fortsatt ha drepende aktivitet mot cellegiftresistente celler. I tillegg kan kombinasjonen av PNC-27 med liposomale legemidler (f.eks. Doxil) som målrettingsligand forbedre den spesifikke leveringen og antitumoreffektiviteten til medikamentet til HDM2-positive tumorceller. Dens hemmende effekt på primære epiteliale eggstokkreft stamceller validerer ytterligere den kliniske translasjonsverdien. For tiden har PNC-27 gått inn i fase I kliniske studier, og flere kliniske studier er nødvendig for å validere dens sikkerhet og langsiktige effekt, for å fremme den som en innovativ løsning for kreftbehandling.
Om forfatteren
De ovennevnte materialene er alle undersøkt, redigert og kompilert av Cocer Peptides.
Forfatter av vitenskapelig tidsskrift
Sarafraz-Yazdi E er en forsker tilknyttet flere organisasjoner, inkludert NomoCan, New York Blood Center, SUNY Downstate Health Sciences University og New York Harbor VA Med Ctr. Disse tilknytningene fremhever hans engasjement i ulike forsknings- og medisinske miljøer.
Hans forskningsinteresser spenner over ulike fagkategorier som onkologi, medisinsk laboratorieteknologi, farmakologi og farmasi, biokjemi og molekylærbiologi og forskning og eksperimentell medisin. Hans arbeid på disse feltene reflekterer hans brede ekspertise og dedikasjon til å fremme kunnskap innen disse viktige områdene innen medisinsk vitenskap og forskning. er oppført i referansen til sitat [3].
