▎ PNC 27 Recerca
Quines són les aplicacions del PNC-27?
1, Tractament de la leucèmia:
PNC-27 és capaç d'unir la proteïna HDM-2 a la membrana de les cèl·lules canceroses i induir la formació de porus transmembrana citotòxics. En un estudi de línies cel·lulars de leucèmia mieloide aguda de cèl·lules no mare humanes, es va trobar que HDM-2 estava molt expressat a les membranes de les cèl·lules U937 (leucèmia monocítica aguda), OCI-AML3 (leucèmia granulomonocítica aguda) i HL60 (leucèmia promielocítica aguda). (lactat deshidrogenasa) alliberament en 4 hores. (LDH) alliberament en 4 hores. L'orientació de l'HDM-2 a la membrana cel·lular pot ser una estratègia potencial per al tractament de la leucèmia. PNC-27 va mostrar una activitat anti-leucèmica significativa en diverses línies cel·lulars de leucèmia dirigint-se a la membrana HDM-2 [1].
2. Indueix la lisi de cèl·lules tumorals
Actua com un pèptid intacte:
Diversos estudis han demostrat que la PNC-27 indueix la lisi de les cèl·lules tumorals com a pèptid intacte més que com a fragment. Per exemple, en un estudi de cèl·lules de càncer de mama MCF-7 i cèl·lules epitelials mamàries MCF-10-2A no transformades, les cèl·lules es van tractar amb PNC-27 amb un amino terminal marcat fluorescentment verd i un terminal carboxi marcat fluorescentment vermell. Els resultats van mostrar una fluorescència groga puntual a la membrana cel·lular cancerosa als 30 min, cosa que indica que el pèptid intacte estava present a la membrana cel·lular cancerosa i augmentava amb la lisi de les cèl·lules canceroses. En canvi, les cèl·lules MCF-10-2A no transformades van mostrar inicialment una fluorescència de membrana groga uniforme, però després van desaparèixer. A diferència de les cèl·lules canceroses, aquestes cèl·lules no transformades es van mantenir viables. Això suggereix que PNC-27 indueix la ruptura de la membrana a les cèl·lules canceroses actuant com un pèptid sencer, en lloc d'un fragment [2].
Unió a HDM-2 per formar estructures de porus:
PNC-27 conté un domini estructural d'unió a HDM-2 i una preseqüència de pèptids que penetra la cèl·lula (CPP), que indueix la formació d'estructures de porus en unir-se a HDM-2 a la membrana cel·lular, donant lloc a la lisi i la necrosi de les cèl·lules tumorals. Els càlculs d'energia conformacional van mostrar que PNC-27 forma un complex amb HDM-2 en una proporció 1:1, amb la seqüència principal apuntant lluny del complex. Els estudis de microscòpia electrònica d'immunoscaneig van revelar la presència de múltiples partícules d'or marcades de 6 nm i 15 nm en una proporció d'aproximadament 1:1 als porus de la superfície de les cèl·lules canceroses tractades amb PNC-27, cosa que suggereix que aquests complexos són importants per a l'estructura dels porus. En canvi, no es van formar porus en control, fibroblasts no transformats tractats amb PNC-27 [3].
Càncer de pàncrees:
El nou pèptid anticancerígen PNC-27 indueix la necrosi de les cèl·lules canceroses MiaPaCa-2 pancreàtiques humanes de manera dependent de la dosi, però no és tòxic per a les cèl·lules normals. Els estudis han demostrat que PNC-27, quan es combina amb Gemzar, un agent quimioterapèutic utilitzat per tractar el càncer de pàncrees, té un efecte citotòxic més gran sobre les cèl·lules MiaPaCa-2 que Gemzar o PNC-27 sols. Això pot ser perquè els porus induïts per PNC-27 augmenten la permeabilitat de les cèl·lules canceroses a Gemzar, permetent que més Gemzar s'orienti a les cèl·lules canceroses [1].
Càncer d'ovari:
A les línies cel·lulars de càncer d'ovari SKOV-3 i OVCAR-3, la proteïna HDM-2 s'expressa molt a la membrana cel·lular. PNC-27 es co-localitza amb HDM-2 a la membrana cel·lular, donant lloc a una ràpida necrosi cel·lular. En canvi, a la línia cel·lular de control no transformada HUVEC, no es va observar la co-localització i la citotoxicitat de PNC-27 a causa de l'expressió mínima de membrana HDM-2 [1].
Càncer de còlon:
PNC-27 mata selectivament les cèl·lules mare del càncer de còlon. En sis línies cel·lulars de càncer de còlon, PNC-27 es va co-localitzar amb la membrana HDM-2 i va causar mort cel·lular (necrosi de cèl·lules tumorals, alliberament alt de LDH, proteïna V associada a membrana i negativitat de cisteïna 3) només a les cèl·lules canceroses. In vivo, PNC-27 causa necrosi dels nòduls tumorals però no afecta el teixit normal [1].
3. Millora de l'eficàcia antitumoral
Enllaç a Doxil:
S'ha trobat que el pèptid PNC27, com a lligand d'orientació, pot millorar significativament l'eficàcia antitumoral de Doxil en cèl·lules canceroses HDM2 positives. Es van inserir diferents quantitats de pèptid PNC27 a Doxil i es va realitzar citometria de flux i anàlisi confocal en cèl·lules de càncer de còlon C26 (positiu HDM2) i melanoma B16F0 (negatiu HDM2). Els resultats van mostrar que PNC27-Doxil presentava una captació cel·lular significativa i citotoxicitat a les cèl·lules C26, mentre que aquests resultats no es van observar a les cèl·lules B16F0. Per exemple, PNC27-Doxil (100 pèptids PNC27) va augmentar significativament l'eficàcia terapèutica de Doxil sense afectar la seva biodistribució en tumors C26 [4].
4. Tractament sinèrgic del càncer d'ovari amb paclitaxel
El paclitaxel s'utilitza àmpliament en el tractament de tumors ginecològics, però s'adreça a les cèl·lules tumorals en la fase M del cicle cel·lular, amb cèl·lules en altres fases que sobreviuen i poden conduir a la recurrència del tumor. PNC-27 és un pèptid sintetitzat a partir d'aminoàcids en el domini d'unió P53-MDM-2 que mata diverses línies cel·lulars de càncer depenent de la dosi. Es va trobar que les cèl·lules ID8 de càncer d'ovari exposades a paclitaxel mostraven una expressió més gran de MDM-2 i una major sensibilitat a PNC-27. L'efecte citotòxic de PNC-27 depèn de la seva unió a MDM-2, i el bloqueig de MDM-2 inhibeix l'efecte de mort de PNC-27. Les imatges d'heterodroga de les combinacions de dosis eren sinèrgiques, cosa que suggereix un efecte sinèrgic entre PNC-27 i paclitaxel [5] . En un model intraperitoneal de càncer d'ovari (ID8), l'addició de PNC-27 a l'administració setmanal de paclitaxel va reduir significativament el creixement del tumor. Aquestes dades demostren un efecte sinèrgic entre el PNC-27 i el paclitaxel, amb el PNC-27 dirigit al paclitaxel que sobreviu a les cèl·lules i millorant els seus efectes antitumorals.
5. Tractament del càncer d'ovari epitelial primari
Un estudi ha establert cultius primaris de cèl·lules epitelials de càncer d'ovari recentment aïllades de pacients amb cistoadenocarcinoma d'ovari recentment diagnosticat. Un d'ells era de cistoadenocarcinoma mucinós i l'altre era de carcinoma plasmocitoide papil·lar d'alt grau. L'eficàcia terapèutica de PNC-27 es va avaluar quantitativament mitjançant observació qualitativa microscòpica lleugera i assaig de proliferació de cèl·lules MTT, així com la mesura de la lactat deshidrogenasa (LDH). Els resultats van mostrar que la PNC-27 va inhibir el creixement de cèl·lules canceroses primaris humanes acabades d'aïllar de dos carcinomes epitelials d'ovari de manera dependent de la dosi i era citotòxica per a elles. El pèptid de control PNC-29 no va tenir cap efecte sobre les cèl·lules canceroses primàries. A més, el PNC-27 també és citotòxic per a línies cel·lulars de càncer d'ovari humà establertes i resistents a la quimioteràpia [6].
En resum, PNC-27, com a nou pèptid anticancerígen, mostra un potencial significatiu d'aplicació en una varietat de teràpies contra el càncer. En el camp de la leucèmia, PNC-27 va mostrar efectes de matança selectiva sobre la leucèmia mieloide aguda (per exemple, línies cel·lulars U937, OCI-AML3 i HL60) i cèl·lules K562 amb deficiència de p53, i va aconseguir efectes antitumorals altament eficients induint la necrosi cel·lular i l'alliberament de lactat deshidrogenasa. En el tractament del càncer d'ovari, la combinació de PNC-27 i paclitaxel va mostrar un efecte sinèrgic, que podria inhibir significativament el creixement del tumor i encara tenir activitat mortal contra cèl·lules resistents a la quimioteràpia. A més, la combinació de PNC-27 amb fàrmacs liposòmics (per exemple, Doxil) com a lligand d'orientació pot millorar el lliurament específic i l'eficàcia antitumoral del fàrmac a les cèl·lules tumorals positives amb HDM2. El seu efecte inhibidor sobre les cèl·lules progenitores del càncer d'ovari epitelial primari valida encara més el valor de traducció clínica. Actualment, el PNC-27 ha entrat a la fase I dels assaigs clínics, i es necessiten més estudis clínics per validar la seva seguretat i eficàcia a llarg termini, per tal de promocionar-lo com una solució innovadora per al tractament del càncer.
Sobre l'autor
Tots els materials esmentats són investigats, editats i compilats per Cocer Peptides.
Autor de la revista científica
Sarafraz-Yazdi E és un investigador associat a diverses organitzacions, com ara NomoCan, New York Blood Center, SUNY Downstate Health Sciences University i New York Harbor VA Med Ctr. Aquestes afiliacions destaquen la seva implicació en diversos entorns mèdics i de recerca.
Els seus interessos de recerca abasten diverses categories temàtiques com ara Oncologia, Tecnologia de Laboratori Mèdic, Farmacologia i Farmàcia, Bioquímica i Biologia Molecular i Recerca i Medicina Experimental. El seu treball en aquests camps reflecteix la seva àmplia experiència i dedicació a avançar en el coneixement en aquestes àrees importants de la ciència i la investigació mèdica. apareix a la referència de la citació [3].
