▎ PNC 27 Даследаванне
Якія прымянення PNC-27?
1, Лячэнне лейкеміі:
PNC-27 здольны звязваць бялок HDM-2 на мембране ракавых клетак і індукаваць адукацыю цітотоксіческой трансмембранный пор. У даследаванні нествалавых клеткавых ліній клетак вострага міелалейкозу чалавека было выяўлена высокая экспрэсія HDM-2 у мембранах клетак U937 (востры манацытарны лейкоз), OCI-AML3 (востры грануламанацытарны лейкоз) і HL60 (востры проміелацытарны лейкоз). PNC-27 звязваецца з HDM-2 на мембран, і выклікае некроптоз і вызваленне ЛДГ (лактатдэгідрагеназы) на працягу 4 гадзін. (LDH) вызваленне на працягу 4 гадзін. Нацэльванне HDM-2 на клеткавую мембрану можа быць патэнцыйнай стратэгіяй для лячэння лейкеміі. PNC-27 праявіў значную антылейкемічную актыўнасць у некалькіх клеткавых лініях лейкеміі, нацэліўшыся на мембрану HDM-2 [1].
2. Выклікае лізіс опухолевых клетак
Дзейнічае як непашкоджаны пептыд:
Некалькі даследаванняў паказалі, што PNC-27 выклікае лізіс опухолевых клетак у выглядзе непашкоджанага пептыда, а не ў выглядзе фрагмента. Напрыклад, у даследаванні клетак рака малочнай залозы MCF-7 і нетрансфармаваных эпітэліяльных клетак малочнай залозы MCF-10-2A клеткі апрацоўвалі PNC-27 з зялёным флуарэсцэнтна пазначаным амінаканцом і чырвоным флуарэсцэнтна пазначаным карбаксільным канцом. Вынікі паказалі выразную кропкавую жоўтую флуарэсцэнцыю на мембране ракавай клеткі праз 30 хвілін, што сведчыць аб тым, што інтактны пептыд прысутнічаў на мембране ракавай клеткі і ўзмацняўся з лізісам ракавай клеткі. Наадварот, нетрансфармаваныя клеткі MCF-10-2A першапачаткова дэманстравалі аднастайную флуарэсцэнцыю жоўтай мембраны, але потым зніклі. У адрозненне ад ракавых клетак гэтыя нетрансформированные клеткі заставаліся жыццяздольнымі. Гэта сведчыць аб тым, што PNC-27 індукуе расшчапленне мембраны ў ракавых клетках, дзейнічаючы як цэлы пептыд, а не як фрагмент [2] ..
Звязванне з HDM-2 з адукацыяй поравых структур:
PNC-27 утрымлівае структурны дамен, які звязвае HDM-2, і пранікальны ў клетку пептыд (CPP), які індукуе адукацыю поравых структур шляхам звязвання з HDM-2 на клеткавай мембране, што прыводзіць да лізісу і некрозу опухолевых клетак. Разлікі канфармацыйнай энергіі паказалі, што PNC-27 утварае комплекс з HDM-2 у суадносінах 1:1, прычым галоўная паслядоўнасць накіравана ад комплексу. Даследаванні з дапамогай імунасканіруючай электроннай мікраскапіі выявілі наяўнасць некалькіх пазначаных часціц золата памерам 6 нм і 15 нм у суадносінах прыблізна 1:1 у порах на паверхні ракавых клетак, апрацаваных PNC-27, што сведчыць аб тым, што гэтыя комплексы важныя для структуры пор. Наадварот, поры не ўтварыліся ў кантрольных нетрансфармаваных фібрабластах, апрацаваных PNC-27 [3] ..
Рак падстраўнікавай залозы:
Новы супрацьпухлінны пептыд PNC-27 выклікае некроз ракавых клетак падстраўнікавай залозы чалавека MiaPaCa-2 у залежнасці ад дозы, але не таксічны для нармальных клетак. Даследаванні паказалі, што PNC-27 у спалучэнні з Gemzar, хіміятэрапеўтычным сродкам, які выкарыстоўваецца для лячэння рака падстраўнікавай залозы, аказвае большы цітотоксіческой эфект на клеткі MiaPaCa-2, чым Gemzar або PNC-27 паасобку. Гэта можа быць звязана з тым, што пары, выкліканыя PNC-27, павялічваюць пранікальнасць ракавых клетак для гемзара, што дазваляе большай колькасці гемзара ўздзейнічаць на ракавыя клеткі [1].
Рак яечнікаў:
У клеткавых лініях рака яечнікаў SKOV-3 і OVCAR-3 бялок HDM-2 моцна экспрэсіруецца на клеткавай мембране. PNC-27 лакалізуецца разам з HDM-2 на клеткавай мембране, што прыводзіць да хуткага некрозу клетак. Наадварот, у нетрансфармаванай кантрольнай клеткавай лініі HUVEC сумесная лакалізацыя і цытатаксічнасць PNC-27 не назіраліся з-за мінімальнай мембраннай экспрэсіі HDM-2 [1].
Рак тоўстай кішкі:
PNC-27 выбарачна знішчае ствалавыя клеткі рака тоўстай кішкі. У шасці клеткавых лініях рака тоўстай кішкі PNC-27 лакалізаваны разам з мембранай HDM-2 і выклікаў гібель клетак (некроз опухолевых клетак, высокае вылучэнне ЛДГ, звязаны з мембранай бялок V і негатыў цыстэіну 3) толькі ў ракавых клетках. У натуральных умовах PNC-27 выклікае некроз опухолевых вузельчыкаў, але не ўплывае на нармальную тканіну [1] ..
3. Палепшаная проціпухлінная эфектыўнасць
Звязванне з Doxil:
Было ўстаноўлена, што пептыд PNC27, як нацэльваючы ліганд, можа значна ўзмацніць проціпухлінную эфектыўнасць Doxil ў HDM2-пазітыўных ракавых клетках. Розныя колькасці пептыда PNC27 былі ўстаўлены ў Doxil, і праточная цытаметрыя і канфакальны аналіз былі праведзены на клетках рака тоўстай кішкі C26 (HDM2-станоўчых) і меланомы B16F0 (HDM2-адмоўных). Вынікі паказалі, што PNC27-Doxil дэманструе значнае клеткавае паглынанне і цытатаксічнасць у клетках C26, у той час як гэтыя вынікі не назіраліся ў клетках B16F0. Напрыклад, PNC27-Doxil (100 пептыдаў PNC27) значна павялічваў тэрапеўтычную эфектыўнасць Doxil, не ўплываючы на яго біяразмеркаванне ў пухлінах C26 [4] ..
4. Сінэргічны лячэнне рака яечнікаў паклитакселом
Паклітаксел шырока выкарыстоўваецца ў лячэнні гінекалагічных злаякасных пухлін, але ён накіраваны на опухолевые клеткі ў М-фазе клеткавага цыклу, а клеткі ў іншых фазах выжываюць і патэнцыйна прыводзяць да рэцыдыву пухліны. PNC-27 - гэта пептыд, сінтэзаваны з амінакіслот у дамене звязвання P53-MDM-2, які знішчае розныя лініі ракавых клетак у залежнасці ад дозы. Было выяўлена, што клеткі ID8 рака яечнікаў, якія падвергліся ўздзеянню паклітаксела, дэманструюць павышаную экспрэсію MDM-2 і павышаную адчувальнасць да PNC-27. Цітотоксіческой эфект PNC-27 залежыць ад яго звязвання з MDM-2, і блакаванне MDM-2 інгібіруе эфект забойства PNC-27. Выявы гетэрапрэпаратаў камбінацый доз былі сінэргічны, што сведчыць аб сінэргетычным эфекце паміж PNC-27 і паклітакселам [5] . У внутрибрюшинной мадэлі рака яечнікаў (ID8) даданне PNC-27 да штотыднёвага ўвядзення паклитаксела значна зніжала рост пухліны. Гэтыя дадзеныя дэманструюць сінэргічны эфект паміж PNC-27 і паклітакселам, прычым PNC-27 нацэлены на паклітаксел, які выжыў у клетках, і паляпшае яго супрацьпухлінны эфект.
5. Лячэнне першаснага эпітэліяльнай рака яечнікаў
Даследаванне ўстанавіла першасныя культуры свежевыделенных клетак эпітэліяльнага рака яечнікаў ад пацыентак з нядаўна дыягнаставанай цистаденокарциномой яечніка. Адзін з іх быў ад муцинозной цистаденокарциномы, а другі - ад папіллярные плазмоцитоидной карцыномы высокай ступені. Тэрапеўтычная эфектыўнасць PNC-27 была колькасна ацэненая з дапамогай якаснага светлавога мікраскапічнага назірання і аналізу праліферацыі клетак МТТ, а таксама вымярэння лактатдэгідрагеназы (ЛДГ). Вынікі паказалі, што PNC-27 інгібіраваў рост першасных ракавых клетак чалавека, толькі што вылучаных з двух эпітэліяльных карцыном яечнікаў, у залежнасці ад дозы і быў для іх цітатоксічным. Кантрольны пептыда PNC-29 не аказаў ніякага ўплыву на першасныя ракавыя клеткі. Акрамя таго, PNC-27 таксама з'яўляецца цітатоксічным для даўно створаных і ўстойлівых да хіміятэрапіі клеткавых ліній рака яечнікаў чалавека [6].
Такім чынам, PNC-27, як новы супрацьпухлінны пептыд, паказвае значны патэнцыял для прымянення ў розных метадах лячэння раку. У галіне лейкеміі PNC-27 дэманстраваў селектыўны эфект знішчэння вострага міелалейкозу (напрыклад, клеткавых ліній U937, OCI-AML3 і HL60) і клетак K562 з дэфіцытам р53 і дасягнуў высокаэфектыўнага супрацьпухліннага эфекту шляхам індукцыі некрозу клетак і вызвалення лактатдэгідрагеназы. Пры лячэнні рака яечнікаў камбінацыя PNC-27 і паклітаксела прадэманстравала сінэргічны эфект, які мог істотна інгібіраваць рост пухліны і пры гэтым мець актыўнасць знішчэння клетак, устойлівых да хіміятэрапіі. Акрамя таго, камбінацыя PNC-27 з липосомальными прэпаратамі (напрыклад, Doxil) у якасці нацэльваючага лиганда можа ўзмацніць спецыфічную дастаўку і супрацьпухлінную эфектыўнасць прэпарата ў HDM2-станоўчых опухолевых клетках. Яго інгібіруе дзеянне на клеткі-папярэднікі першаснага эпітэліяльнага рака яечнікаў яшчэ больш пацвярджае клінічную трансляцыйную каштоўнасць. У цяперашні час PNC-27 увайшоў у фазу I клінічных выпрабаванняў, і неабходныя дадатковыя клінічныя даследаванні, каб пацвердзіць яго бяспеку і доўгатэрміновую эфектыўнасць, каб прасоўваць яго як інавацыйнае рашэнне для лячэння рака.
Пра аўтара
Усе вышэйзгаданыя матэрыялы даследаваны, адрэдагаваны і сабраны Cocer Peptides.
Навуковы часопіс Аўтар
Сарафраз-Яздзі Э з'яўляецца даследчыкам, звязаным з некалькімі арганізацыямі, у тым ліку NomoCan, Нью-Йоркскім цэнтрам крыві, Універсітэтам медыцынскіх навук SUNY Downstate і медыцынскім цэнтрам Нью-Ёрк Харбар В.А. Гэтыя адносіны падкрэсліваюць яго ўдзел у розных даследчых і медыцынскіх асяроддзях.
Яго навуковыя інтарэсы ахопліваюць розныя прадметныя катэгорыі, такія як анкалогія, медыцынскія лабараторныя тэхналогіі, фармакалогія і фармацыя, біяхімія і малекулярная біялогія, а таксама навукова-даследчая і эксперыментальная медыцына. Яго праца ў гэтых галінах адлюстроўвае яго шырокі вопыт і адданасць пашырэнню ведаў у гэтых важных галінах медыцынскай навукі і даследаванняў. прыводзіцца ў спасылцы на цытаванне [3].
