▎ PNC 27 Forskning
Hvad er anvendelserne af PNC-27?
1, Behandling af leukæmi:
PNC-27 er i stand til at binde HDM-2-protein på membranen af cancerceller og inducere dannelsen af cytotoksiske transmembranporer. I en undersøgelse af humane ikke-stamcelle akut myeloid leukæmi cellelinjer blev HDM-2 fundet at være højt udtrykt i membranerne af U937 (akut monocytisk leukæmi), OCI-AML3 (akut granulomonocytisk leukæmi) og HL60 (akut promyelocytisk leukæmi) celler. (lactatdehydrogenase) frigivelse inden for 4 timer. (LDH) frigives inden for 4 timer. Målretning af HDM-2 på cellemembranen kan være en potentiel strategi til behandling af leukæmi. PNC-27 udviste signifikant anti-leukæmisk aktivitet i flere leukæmicellelinjer ved at målrette membran HDM-2 [1].
2. Fremkalder tumorcellelyse
Fungerer som et intakt peptid:
Adskillige undersøgelser har vist, at PNC-27 inducerer tumorcellelyse som et intakt peptid snarere end som et fragment. For eksempel blev celler i en undersøgelse af MCF-7 brystcancerceller og utransformerede MCF-10-2A brystepitelceller behandlet med PNC-27 med grøn fluorescensmærket aminoterminal og rød fluorescensmærket carboxyterminal. Resultaterne viste en tydelig punktformet gul fluorescens på cancercellemembranen efter 30 minutter, hvilket indikerer, at det intakte peptid var til stede på cancercellemembranen og steg med cancercellelyse. I modsætning hertil viste utransformerede MCF-10-2A-celler oprindeligt ensartet gul membranfluorescens, men forsvandt derefter. I modsætning til cancerceller forblev disse utransformerede celler levedygtige. Dette tyder på, at PNC-27 inducerer membranspaltning i cancerceller ved at fungere som et helt peptid snarere end et fragment [2].
Binding til HDM-2 for at danne porestrukturer:
PNC-27 indeholder et HDM-2-bindende strukturelt domæne og en cellepenetrerende peptid (CPP) præsekvens, som inducerer dannelsen af porestrukturer ved at binde til HDM-2 på cellemembranen, hvilket fører til tumorcellelyse og nekrose. Konformationelle energiberegninger viste, at PNC-27 danner et kompleks med HDM-2 i et 1:1-forhold, hvor den førende sekvens peger væk fra komplekset. Immunscanningselektronmikroskopi undersøgelser afslørede tilstedeværelsen af flere 6 nm og 15 nm mærkede guldpartikler i et forhold på ca. 1:1 i porerne på overfladen af cancerceller behandlet med PNC-27, hvilket tyder på, at disse komplekser er vigtige for porestrukturen. I modsætning hertil blev der ikke dannet porer i kontrol, utransformerede fibroblaster behandlet med PNC-27 [3].
Kræft i bugspytkirtlen:
Det nye anticancer PNC-27 peptid inducerer nekrose af humane pancreas MiaPaCa-2 cancerceller på en dosisafhængig måde, men er ikke-toksisk for normale celler. Undersøgelser har vist, at PNC-27, når det kombineres med Gemzar, et kemoterapeutisk middel til behandling af bugspytkirtelkræft, har en større cytotoksisk effekt på MiaPaCa-2-celler end Gemzar eller PNC-27 alene. Dette kan skyldes, at de PNC-27-inducerede porer øger permeabiliteten af kræftceller til Gemzar, hvilket tillader mere Gemzar at målrette mod kræftceller [1].
Kræft i æggestokkene:
I ovariecancercellelinjerne SKOV-3 og OVCAR-3 er HDM-2-protein højt udtrykt ved cellemembranen. PNC-27 co-lokaliseres med HDM-2 ved cellemembranen, hvilket fører til hurtig celle-nekrose. I modsætning hertil blev co-lokalisering og cytotoksicitet af PNC-27 ikke observeret i den ikke-transformerede kontrolcellelinje HUVEC på grund af minimal membran HDM-2-ekspression [1].
Tyktarmskræft:
PNC-27 dræber selektivt tyktarmskræftstamceller. I seks tyktarmskræftcellelinjer co-lokaliserede PNC-27 med membran HDM-2 og forårsagede celledød (tumorcelle-nekrose, høj LDH-frigivelse, membranassocieret protein V og cystein 3-negativitet) kun i cancerceller. In vivo forårsager PNC-27 nekrose af tumorknuder, men påvirker ikke normalt væv [1].
3. Forbedret antitumoreffektivitet
Binding til Doxil:
Det har vist sig, at PNC27-peptid, som en målretningsligand, signifikant kan forbedre antitumoreffektiviteten af Doxil i HDM2-positive cancerceller. Forskellige mængder af PNC27 peptid blev indsat i Doxil, og flowcytometri og konfokal analyse blev udført på C26 colon cancer (HDM2-positiv) og B16F0 melanom (HDM2-negative) celler. Resultaterne viste, at PNC27-Doxil udviste signifikant cellulær optagelse og cytotoksicitet i C26-celler, hvorimod disse resultater ikke blev observeret i B16F0-celler. For eksempel øgede PNC27-Doxil (100 PNC27-peptid) den terapeutiske effektivitet af Doxil signifikant uden at påvirke dets biofordeling i C26-tumorer [4].
4. Synergistisk behandling af ovariecancer med paclitaxel
Paclitaxel er meget udbredt i behandlingen af gynækologiske maligniteter, men det er rettet mod tumorceller i M-fasen af cellecyklussen, hvor celler i andre faser overlever og potentielt fører til tumorgentagelse. PNC-27 er et peptid syntetiseret ud fra aminosyrer i P53-MDM-2-bindende kræftcellelinjer, der dræber forskellige dosisafhængige kræftceller. Ovariecancer ID8-celler udsat for paclitaxel viste sig at vise øget ekspression af MDM-2 og øget følsomhed over for PNC-27. Den cytotoksiske effekt af PNC-27 er afhængig af dets binding til MDM-2, og blokering af MDM-2 hæmmer den dræbende effekt af PNC-27. Heterodrug-billederne af dosiskombinationerne var synergistiske, hvilket tyder på en synergistisk effekt mellem PNC-27 og paclitaxel [5] . I en intraperitoneal model for ovariecancer (ID8) reducerede tilføjelsen af PNC-27 til ugentlig paclitaxel-administration signifikant tumorvækst. Disse data viser en synergistisk effekt mellem PNC-27 og paclitaxel, hvor PNC-27 er målrettet mod celleoverlevende paclitaxel og forbedrer dets antitumoreffekter.
5. Behandling af primær epitelial ovariecancer
En undersøgelse har etableret primære kulturer af frisk isolerede epiteliale ovariecancerceller fra patienter med nyligt diagnosticeret ovariecystadenocarcinom. En af dem var fra mucinøst cystadenocarcinom og den anden var fra højgradigt papillært plasmacytoid carcinom. Den terapeutiske effektivitet af PNC-27 blev kvantitativt vurderet ved kvalitativ lysmikroskopisk observation og MTT-celleproliferationsassay samt måling af lactatdehydrogenase (LDH). Resultaterne viste, at PNC-27 hæmmede væksten af humane primære cancerceller, frisk isoleret fra to ovarieepitelkarcinomer på en dosisafhængig måde og var cytotoksisk for dem. Kontrolpeptidet PNC-29 havde ingen effekt på primære cancerceller. Derudover er PNC-27 også cytotoksisk for længe etablerede og kemoterapi-resistente humane ovariecancercellelinjer [6].
Sammenfattende viser PNC-27, som et nyt anticancerpeptid, et betydeligt potentiale for anvendelse i en række forskellige cancerterapier. Inden for leukæmi udviste PNC-27 selektive drabseffekter på akut myeloid leukæmi (f.eks. U937, OCI-AML3 og HL60 cellelinjer) og p53-deficiente K562 celler og opnåede højeffektive antitumoreffekter ved at inducere cellenekrose og lactat-dehydrogenasefrigivelse. Ved behandling af ovariecancer viste kombinationen af PNC-27 og paclitaxel en synergistisk effekt, som signifikant kunne hæmme tumorvækst og stadig have dræbende aktivitet mod kemoterapi-resistente celler. Derudover kan kombinationen af PNC-27 med liposomale lægemidler (f.eks. Doxil) som målretningsligand øge lægemidlets specifikke levering og antitumoreffektivitet til HDM2-positive tumorceller. Dets hæmmende virkning på primære epiteliale ovariecancer-progenitorceller validerer yderligere den kliniske translationelle værdi. I øjeblikket er PNC-27 gået ind i fase I kliniske forsøg, og flere kliniske undersøgelser er nødvendige for at validere dens sikkerhed og langsigtede effektivitet, for at fremme den som en innovativ løsning til kræftbehandling.
Om forfatteren
Ovennævnte materialer er alle undersøgt, redigeret og kompileret af Cocer Peptides.
Forfatter til videnskabeligt tidsskrift
Sarafraz-Yazdi E er forsker tilknyttet flere organisationer, herunder NomoCan, New York Blood Center, SUNY Downstate Health Sciences University og New York Harbor VA Med Ctr. Disse tilknytninger fremhæver hans engagement i forskellige forsknings- og medicinske miljøer.
Hans forskningsinteresser spænder over forskellige fagkategorier såsom onkologi, medicinsk laboratorieteknologi, farmakologi og farmaci, biokemi og molekylærbiologi og forskning og eksperimentel medicin. Hans arbejde på disse områder afspejler hans brede ekspertise og dedikation til at fremme viden inden for disse vigtige områder af medicinsk videnskab og forskning. er opført i referencen til citatet [3].
