▎ Έρευνα PNC 27
Ποιες είναι οι εφαρμογές του PNC-27;
1, Θεραπεία της λευχαιμίας:
Το PNC-27 είναι σε θέση να δεσμεύει την πρωτεΐνη HDM-2 στη μεμβράνη των καρκινικών κυττάρων και να προκαλεί το σχηματισμό κυτταροτοξικών διαμεμβρανικών πόρων. Σε μια μελέτη κυτταρικών σειρών οξείας μυελογενούς λευχαιμίας ανθρώπινων μη βλαστοκυττάρων, το HDM-2 βρέθηκε να εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στις μεμβράνες των κυττάρων U937 (οξεία μονοκυτταρική λευχαιμία), OCI-AML3 (οξεία κοκκιομονοκυτταρική λευχαιμία) και HL60 (οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία). νέκρωση και απελευθέρωση LDH (γαλακτική αφυδρογονάση) εντός 4 ωρών. απελευθέρωση (LDH) εντός 4 ωρών. Η στόχευση του HDM-2 στην κυτταρική μεμβράνη μπορεί να είναι μια πιθανή στρατηγική για τη θεραπεία της λευχαιμίας. Το PNC-27 εμφάνισε σημαντική αντιλευχαιμική δράση σε αρκετές κυτταρικές σειρές λευχαιμίας στοχεύοντας τη μεμβράνη HDM-2 [1].
2. Επάγει τη λύση των καρκινικών κυττάρων
Δρα ως άθικτο πεπτίδιο:
Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι το PNC-27 επάγει τη λύση των καρκινικών κυττάρων ως άθικτο πεπτίδιο παρά ως θραύσμα. Για παράδειγμα, σε μια μελέτη καρκινικών κυττάρων μαστού MCF-7 και μη μετασχηματισμένων μαστικών επιθηλιακών κυττάρων MCF-10-2A, τα κύτταρα υποβλήθηκαν σε αγωγή με PNC-27 με πράσινο φθορίζον σημασμένο αμινο άκρο και κόκκινο φθορίζον καρβοξυτελικό άκρο. Τα αποτελέσματα έδειξαν έναν ευδιάκριτο κίτρινο φθορισμό στη μεμβράνη των καρκινικών κυττάρων στα 30 λεπτά, υποδεικνύοντας ότι το άθικτο πεπτίδιο υπήρχε στη μεμβράνη του καρκινικού κυττάρου και αυξήθηκε με τη λύση των καρκινικών κυττάρων. Αντίθετα, τα μη μετασχηματισμένα κύτταρα MCF-10-2A έδειξαν αρχικά ομοιόμορφο κίτρινο φθορισμό μεμβράνης, αλλά στη συνέχεια εξαφανίστηκαν. Σε αντίθεση με τα καρκινικά κύτταρα, αυτά τα μη μετασχηματισμένα κύτταρα παρέμειναν βιώσιμα. Αυτό υποδηλώνει ότι το PNC-27 επάγει τη διάσπαση της μεμβράνης στα καρκινικά κύτταρα δρώντας ως ολόκληρο πεπτίδιο, αντί ως θραύσμα [2].
Σύνδεση με HDM-2 για να σχηματίσει δομές πόρων:
Το PNC-27 περιέχει μια δομική περιοχή δέσμευσης HDM-2 και μια προαλληλουχία πεπτιδίου διείσδυσης κυττάρων (CPP), η οποία επάγει το σχηματισμό δομών πόρων με σύνδεση με HDM-2 στην κυτταρική μεμβράνη, οδηγώντας σε λύση και νέκρωση των κυττάρων όγκου. Οι υπολογισμοί διαμορφωτικής ενέργειας έδειξαν ότι το PNC-27 σχηματίζει ένα σύμπλεγμα με το HDM-2 σε αναλογία 1:1, με την κύρια ακολουθία να δείχνει μακριά από το σύμπλεγμα. Μελέτες ηλεκτρονικής μικροσκοπίας ανοσοσάρωσης αποκάλυψαν την παρουσία πολλαπλών επισημασμένων σωματιδίων χρυσού 6 nm και 15 nm σε αναλογία περίπου 1:1 στους πόρους στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων που έχουν υποστεί αγωγή με PNC-27, υποδηλώνοντας ότι αυτά τα σύμπλοκα είναι σημαντικά για τη δομή των πόρων. Αντίθετα, δεν σχηματίστηκαν πόροι στους μη μετασχηματισμένους ινοβλάστες ελέγχου που υποβλήθηκαν σε επεξεργασία με PNC-27 [3].
Καρκίνος του παγκρέατος:
Το νέο αντικαρκινικό πεπτίδιο PNC-27 προκαλεί νέκρωση ανθρώπινων παγκρεατικών καρκινικών κυττάρων MiaPaCa-2 με δοσοεξαρτώμενο τρόπο, αλλά είναι μη τοξικό για τα φυσιολογικά κύτταρα. Μελέτες έχουν δείξει ότι το PNC-27, όταν συνδυάζεται με το Gemzar, έναν χημειοθεραπευτικό παράγοντα που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του καρκίνου του παγκρέατος, έχει μεγαλύτερη κυτταροτοξική δράση στα κύτταρα MiaPaCa-2 από το Gemzar ή το PNC-27 μόνο. Αυτό μπορεί να οφείλεται στο ότι οι πόροι που προκαλούνται από το PNC-27 αυξάνουν τη διαπερατότητα των καρκινικών κυττάρων στο Gemzar, επιτρέποντας σε περισσότερα Gemzar να στοχεύουν καρκινικά κύτταρα [1].
Καρκίνος των ωοθηκών:
Σε κυτταρικές σειρές καρκίνου των ωοθηκών SKOV-3 και OVCAR-3, η πρωτεΐνη HDM-2 εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στην κυτταρική μεμβράνη. Το PNC-27 συνεντοπίζεται με το HDM-2 στην κυτταρική μεμβράνη, οδηγώντας σε ταχεία κυτταρική νέκρωση. Αντίθετα, στη μη μετασχηματισμένη κυτταρική σειρά ελέγχου HUVEC, ο συνεντοπισμός και η κυτταροτοξικότητα του PNC-27 δεν παρατηρήθηκε λόγω της ελάχιστης έκφρασης HDM-2 μεμβράνης [1].
Καρκίνος του παχέος εντέρου:
Το PNC-27 σκοτώνει επιλεκτικά βλαστοκύτταρα καρκίνου του παχέος εντέρου. Σε έξι κυτταρικές σειρές καρκίνου του παχέος εντέρου, το PNC-27 συνεντοπίστηκε με HDM-2 μεμβράνης και προκάλεσε κυτταρικό θάνατο (νέκρωση κυττάρων όγκου, υψηλή απελευθέρωση LDH, σχετιζόμενη με τη μεμβράνη πρωτεΐνη V και αρνητικότητα κυστεΐνης 3) μόνο σε καρκινικά κύτταρα. In vivo, το PNC-27 προκαλεί νέκρωση των οζιδίων του όγκου αλλά δεν επηρεάζει τον φυσιολογικό ιστό [1].
3. Βελτιωμένη αποτελεσματικότητα κατά του όγκου
Δέσμευση στο Doxil:
Έχει βρεθεί ότι το πεπτίδιο PNC27, ως πρόσδεμα στόχευσης, μπορεί να ενισχύσει σημαντικά την αντικαρκινική αποτελεσματικότητα του Doxil σε HDM2-θετικά καρκινικά κύτταρα. Διαφορετικές ποσότητες πεπτιδίου PNC27 εισήχθησαν στο Doxil και διεξήχθη κυτταρομετρία ροής και συνεστιακή ανάλυση σε κύτταρα καρκίνου του παχέος εντέρου C26 (HDM2-θετικό) και B16F0 μελανώματος (HDM2-αρνητικά). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το PNC27-Doxil εμφάνισε σημαντική κυτταρική πρόσληψη και κυτταροτοξικότητα στα κύτταρα C26, ενώ αυτά τα αποτελέσματα δεν παρατηρήθηκαν στα κύτταρα B16F0. Για παράδειγμα, το PNC27-Doxil (100 πεπτίδιο PNC27) αύξησε σημαντικά τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα του Doxil χωρίς να επηρεάσει τη βιοκατανομή του σε όγκους C26 [4].
4. Συνεργική θεραπεία του καρκίνου των ωοθηκών με πακλιταξέλη
Η πακλιταξέλη χρησιμοποιείται ευρέως στη θεραπεία γυναικολογικών κακοηθειών, αλλά στοχεύει καρκινικά κύτταρα στη φάση Μ του κυτταρικού κύκλου, με κύτταρα σε άλλες φάσεις να επιβιώνουν και να οδηγούν δυνητικά σε υποτροπή του όγκου. Το PNC-27 είναι ένα πεπτίδιο που συντίθεται από αμινοξέα στην P53-MDM-2 συνδετική κυτταρική περιοχή που σκοτώνει διάφορες δοσομετρικές κυτταρικές σειρές. Τα κύτταρα ID8 του καρκίνου των ωοθηκών που εκτέθηκαν σε πακλιταξέλη βρέθηκαν να παρουσιάζουν αυξημένη έκφραση του MDM-2 και αυξημένη ευαισθησία στο PNC-27. Η κυτταροτοξική επίδραση του PNC-27 εξαρτάται από τη σύνδεσή του με το MDM-2 και ο αποκλεισμός του MDM-2 αναστέλλει τη θανάτωση του PNC-27. Οι εικόνες ετεροφαρμάκων των συνδυασμών δόσεων ήταν συνεργιστικές, υποδηλώνοντας ένα συνεργιστικό αποτέλεσμα μεταξύ PNC-27 και πακλιταξέλης [5] . Σε ένα ενδοπεριτοναϊκό μοντέλο καρκίνου των ωοθηκών (ID8), η προσθήκη PNC-27 σε εβδομαδιαία χορήγηση πακλιταξέλης μείωσε σημαντικά την ανάπτυξη του όγκου. Αυτά τα δεδομένα καταδεικνύουν ένα συνεργιστικό αποτέλεσμα μεταξύ PNC-27 και πακλιταξέλης, με το PNC-27 να στοχεύει την πακλιταξέλη που επιβιώνει από κύτταρα και να βελτιώνει τις αντικαρκινικές της επιδράσεις.
5. Θεραπεία πρωτοπαθούς επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών
Μια μελέτη δημιούργησε πρωτογενείς καλλιέργειες πρόσφατα απομονωμένων επιθηλιακών καρκινικών κυττάρων των ωοθηκών από ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο κυσταδενοκαρκίνωμα ωοθηκών. Το ένα ήταν από βλεννώδες κυσταδενοκαρκίνωμα και το άλλο από υψηλού βαθμού θηλώδες πλασματοκυτταροειδές καρκίνωμα. Η θεραπευτική αποτελεσματικότητα του PNC-27 αξιολογήθηκε ποσοτικά με ποιοτική μικροσκοπική παρατήρηση φωτός και προσδιορισμό πολλαπλασιασμού κυττάρων ΜΤΤ καθώς και με μέτρηση της γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το PNC-27 ανέστειλε την ανάπτυξη ανθρώπινων πρωτοπαθών καρκινικών κυττάρων που είχαν πρόσφατα απομονωθεί από δύο επιθηλιακά καρκινώματα των ωοθηκών με δοσοεξαρτώμενο τρόπο και ήταν κυτταροτοξικό για αυτά. Το πεπτίδιο ελέγχου PNC-29 δεν είχε καμία επίδραση στα πρωτογενή καρκινικά κύτταρα. Επιπλέον, το PNC-27 είναι επίσης κυτταροτοξικό για τις μακροχρόνιες και ανθεκτικές στη χημειοθεραπεία κυτταρικές σειρές ανθρώπινων καρκίνου των ωοθηκών [6].
Συνοπτικά, το PNC-27, ως νέο αντικαρκινικό πεπτίδιο, παρουσιάζει σημαντικές δυνατότητες εφαρμογής σε μια ποικιλία θεραπειών καρκίνου. Στον τομέα της λευχαιμίας, το PNC-27 εμφάνισε επιλεκτικά φονικά αποτελέσματα στην οξεία μυελογενή λευχαιμία (π.χ. κυτταρικές σειρές U937, OCI-AML3 και HL60) και σε κύτταρα Κ562 με έλλειψη p53, και πέτυχε εξαιρετικά αποτελεσματικά αντικαρκινικά αποτελέσματα επάγοντας κυτταρική νέκρωση και απελευθέρωση γαλακτικής αφυδρογονάσης. Στη θεραπεία του καρκίνου των ωοθηκών, ο συνδυασμός PNC-27 και πακλιταξέλης έδειξε συνεργική δράση, η οποία θα μπορούσε να αναστείλει σημαντικά την ανάπτυξη του όγκου και να εξακολουθεί να έχει θανατοποιητική δράση έναντι των ανθεκτικών στη χημειοθεραπεία κυττάρων. Επιπλέον, ο συνδυασμός του PNC-27 με λιποσωμικά φάρμακα (π.χ. Doxil) ως πρόσδεμα στόχευσης μπορεί να ενισχύσει την ειδική χορήγηση και την αντικαρκινική αποτελεσματικότητα του φαρμάκου σε κύτταρα όγκου θετικά σε HDM2. Η ανασταλτική του δράση στα προγονικά κύτταρα του πρωτογενούς επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών επικυρώνει περαιτέρω την κλινική μεταφραστική αξία. Επί του παρόντος, το PNC-27 έχει εισέλθει σε κλινικές δοκιμές φάσης Ι και απαιτούνται περισσότερες κλινικές μελέτες για την επικύρωση της ασφάλειας και της μακροπρόθεσμης αποτελεσματικότητάς του, ώστε να προωθηθεί ως μια καινοτόμος λύση για τη θεραπεία του καρκίνου.
Σχετικά με τον συγγραφέα
Όλα τα προαναφερθέντα υλικά έχουν ερευνηθεί, επιμεληθεί και συγκεντρωθεί από την Cocer Peptides.
Συγγραφέας Επιστημονικού Περιοδικού
Ο Sarafraz-Yazdi E είναι ερευνητής που σχετίζεται με διάφορους οργανισμούς, συμπεριλαμβανομένων των NomoCan, New York Blood Center, SUNY Downstate Health Sciences University και New York Harbor VA Med Ctr. Αυτές οι σχέσεις υπογραμμίζουν τη συμμετοχή του σε ποικίλα ερευνητικά και ιατρικά περιβάλλοντα.
Τα ερευνητικά του ενδιαφέροντα εκτείνονται σε διάφορες θεματικές κατηγορίες όπως Ογκολογία, Ιατρική Εργαστηριακή Τεχνολογία, Φαρμακολογία και Φαρμακευτική, Βιοχημεία & Μοριακή Βιολογία και Έρευνα και Πειραματική Ιατρική. Το έργο του σε αυτούς τους τομείς αντανακλά την ευρεία τεχνογνωσία και την αφοσίωσή του στην προώθηση της γνώσης σε αυτούς τους σημαντικούς τομείς της ιατρικής επιστήμης και έρευνας. παρατίθεται στην αναφορά της παραπομπής [3].
