▎ PNC 27 tyrimas
Kokios yra PNC-27 programos?
1, Leukemijos gydymas:
PNC-27 gali surišti HDM-2 baltymą ant vėžio ląstelių membranos ir paskatinti citotoksinių transmembraninių porų susidarymą. Tiriant žmogaus ne kamieninių ląstelių ūminės mieloidinės leukemijos ląstelių linijas, nustatyta, kad HDM-2 stipriai ekspresuojamas U937 (ūminė monocitinė leukemija), OCI-AML3 (ūminė granulomonocitinė leukemija) ir HL60 (ūminė promielocitinė leukemija) ląstelių membranose. (laktatdehidrogenazė) išsiskiria per 4 valandas. (LDH) išsiskiria per 4 valandas. HDM-2 nukreipimas į ląstelės membraną gali būti potenciali leukemijos gydymo strategija. PNC-27 pasižymėjo reikšmingu anti-leukeminiu aktyvumu keliose leukemijos ląstelių linijose, taikydamas HDM-2 membraną [1]..
2. Sukelia naviko ląstelių lizę
Veikia kaip nepažeistas peptidas:
Keletas tyrimų parodė, kad PNC-27 sukelia naviko ląstelių lizę kaip nepažeistą peptidą, o ne kaip fragmentą. Pavyzdžiui, tiriant MCF-7 krūties vėžio ląsteles ir netransformuotas MCF-10-2A pieno epitelio ląsteles, ląstelės buvo apdorotos PNC-27 su žaliai fluorescenciniu būdu pažymėtu amino galu ir raudonu fluorescenciniu būdu pažymėtu karboksi galu. Rezultatai parodė ryškią taškinę geltoną fluorescenciją vėžio ląstelių membranoje po 30 min., o tai rodo, kad nepažeistas peptidas buvo ant vėžio ląstelių membranos ir padidėjo su vėžio ląstelių lize. Priešingai, netransformuotos MCF-10-2A ląstelės iš pradžių rodė vienodą geltoną membranos fluorescenciją, bet vėliau išnyko. Skirtingai nuo vėžio ląstelių, šios netransformuotos ląstelės išliko gyvybingos. Tai rodo, kad PNC-27 sukelia membranos skilimą vėžio ląstelėse, veikdamas kaip visas peptidas, o ne kaip fragmentas [2].
Prisijungimas prie HDM-2 formuojant porų struktūras:
PNC-27 turi HDM-2 surišantį struktūrinį domeną ir ląsteles prasiskverbiančio peptido (CPP) seką, kuri skatina porų struktūrų susidarymą, prisijungdama prie HDM-2 ant ląstelės membranos, o tai sukelia naviko ląstelių lizę ir nekrozę. Konformacinės energijos skaičiavimai parodė, kad PNC-27 sudaro kompleksą su HDM-2 santykiu 1:1, o pirmaujanti seka nukreipta nuo komplekso. Imunoskenuojančios elektroninės mikroskopijos tyrimai atskleidė, kad PNC-27 apdorotų vėžinių ląstelių paviršiaus porose yra daug 6 nm ir 15 nm pažymėtų aukso dalelių santykiu 1:1, o tai rodo, kad šie kompleksai yra svarbūs porų struktūrai. Priešingai, kontroliniuose, netransformuotuose fibroblastuose, apdorotuose PNC-27, nesusidarė poros [3].
Kasos vėžys:
Naujasis priešvėžinis PNC-27 peptidas sukelia žmogaus kasos MiaPaCa-2 vėžio ląstelių nekrozę priklausomai nuo dozės, tačiau nėra toksiškas normalioms ląstelėms. Tyrimai parodė, kad PNC-27, kartu su Gemzar, chemoterapiniu agentu, naudojamu kasos vėžiui gydyti, turi didesnį citotoksinį poveikį MiaPaCa-2 ląstelėms nei vienas Gemzar ar PNC-27. Taip gali būti todėl, kad PNC-27 sukeltos poros padidina vėžio ląstelių pralaidumą Gemzar, todėl daugiau Gemzar gali nukreipti vėžio ląsteles [1].
Kiaušidžių vėžys:
Kiaušidžių vėžio ląstelių linijose SKOV-3 ir OVCAR-3 HDM-2 baltymas yra labai ekspresuojamas ląstelės membranoje. PNC-27 kartu su HDM-2 lokalizuojasi ląstelės membranoje, todėl greitai įvyksta ląstelių nekrozė. Priešingai, netransformuotoje kontrolinėje ląstelių linijoje HUVEC PNC-27 lokalizacija ir citotoksiškumas nebuvo pastebėti dėl minimalios membranos HDM-2 ekspresijos [1].
Storosios žarnos vėžys:
PNC-27 selektyviai naikina gaubtinės žarnos vėžio kamienines ląsteles. Šešiose gaubtinės žarnos vėžio ląstelių linijose PNC-27 lokalizavosi kartu su membrana HDM-2 ir sukėlė ląstelių mirtį (naviko ląstelių nekrozę, didelį LDH išsiskyrimą, su membrana susijusį baltymą V ir cisteino 3 neigiamumą) tik vėžio ląstelėse. In vivo PNC-27 sukelia naviko mazgelių nekrozę, bet neveikia normalių audinių [1].
3. Geresnis priešnavikinis veiksmingumas
Prisirišimas prie Doxil:
Nustatyta, kad PNC27 peptidas, kaip tikslinis ligandas, gali žymiai padidinti Doxil priešnavikinį veiksmingumą HDM2 teigiamose vėžio ląstelėse. Į Doxil buvo įterptas skirtingas PNC27 peptido kiekis, o C26 gaubtinės žarnos vėžio (HDM2 teigiamas) ir B16F0 melanomos (HDM2 neigiamas) ląstelėms buvo atlikta srauto citometrija ir konfokalinė analizė. Rezultatai parodė, kad PNC27-Doxil turėjo reikšmingą ląstelių įsisavinimą ir citotoksiškumą C26 ląstelėse, o B16F0 ląstelėse šie rezultatai nebuvo pastebėti. Pavyzdžiui, PNC27-Doxil (100 PNC27 peptidų) žymiai padidino terapinį Doxil veiksmingumą, nepaveikdamas jo biologinio pasiskirstymo C26 navikuose [4].
4. Sinerginis kiaušidžių vėžio gydymas paklitakseliu
Paklitakselis plačiai naudojamas gydant ginekologinius piktybinius navikus, tačiau jis nukreiptas į naviko ląsteles ląstelių ciklo M fazėje, o kitose fazėse esančios ląstelės išgyvena ir gali sukelti naviko pasikartojimą.PNC-27 yra peptidas, susintetintas iš aminorūgščių P53-MDM-2 surišimo domene, kuris naikina įvairias nuo dozės priklausomas vėžio ląstelių linijas. Nustatyta, kad kiaušidžių vėžio ID8 ląstelės, paveiktos paklitakseliu, padidino MDM-2 ekspresiją ir padidino jautrumą PNC-27. PNC-27 citotoksinis poveikis priklauso nuo jo prisijungimo prie MDM-2, o blokuojant MDM-2 slopinamas PNC-27 žudantis poveikis. Heterologiniai dozių derinių vaizdai buvo sinergetiški, o tai rodo sinerginį poveikį tarp PNC-27 ir paklitakselio [5] . Intraperitoniniame kiaušidžių vėžio (ID8) modelyje PNC-27 pridėjimas prie kassavaitinio paklitakselio vartojimo žymiai sumažino naviko augimą. Šie duomenys rodo sinergetinį poveikį tarp PNC-27 ir paklitakselio, kai PNC-27 nukreiptas į ląsteles išgyvenantį paklitakselį ir pagerina jo priešnavikinį poveikį.
5. Pirminio epitelinio kiaušidžių vėžio gydymas
Tyrimo metu buvo sukurtos pirminės šviežiai išskirtų epitelio kiaušidžių vėžio ląstelių kultūros iš pacientų, kuriems naujai diagnozuota kiaušidžių cistadenokarcinoma. Vienas iš jų buvo nuo gleivinės cistadenokarcinomos, o kitas - nuo didelio laipsnio papiliarinės plazmocitoidinės karcinomos. PNC-27 terapinis veiksmingumas buvo kiekybiškai įvertintas kokybiniu šviesos mikroskopiniu stebėjimu ir MTT ląstelių proliferacijos tyrimu bei laktatdehidrogenazės (LDH) matavimu. Rezultatai parodė, kad PNC-27 slopino žmogaus pirminių vėžio ląstelių, ką tik išskirtų iš dviejų kiaušidžių epitelio karcinomų, augimą priklausomai nuo dozės ir buvo joms citotoksiškas. Kontrolinis peptidas PNC-29 neturėjo įtakos pirminėms vėžio ląstelėms. Be to, PNC-27 taip pat yra citotoksinis seniai nusistovėjusioms ir chemoterapijai atsparioms žmogaus kiaušidžių vėžio ląstelių linijoms [6].
Apibendrinant galima pasakyti, kad PNC-27, kaip naujas priešvėžinis peptidas, turi didelį potencialą pritaikyti įvairiems vėžio gydymo būdams. Leukemijos srityje PNC-27 selektyviai naikino ūminę mieloidinę leukemiją (pvz., U937, OCI-AML3 ir HL60 ląstelių linijas) ir p53 trūkumo K562 ląsteles ir pasiekė labai veiksmingą priešnavikinį poveikį, sukeldamas ląstelių nekrozę ir laktato dehidrogenazės išsiskyrimą. Gydant kiaušidžių vėžį, PNC-27 ir paklitakselio derinys parodė sinergetinį poveikį, kuris gali žymiai slopinti naviko augimą ir vis tiek naikinti chemoterapijai atsparias ląsteles. Be to, PNC-27 derinys su liposominiais vaistais (pvz., Doksiliu) kaip tiksliniu ligandu gali sustiprinti specifinį vaisto patekimą į HDM2 teigiamas naviko ląsteles ir priešnavikinį veiksmingumą. Jo slopinamasis poveikis pirminėms epitelio kiaušidžių vėžio progenitorinėms ląstelėms dar labiau patvirtina klinikinę transliacijos vertę. Šiuo metu PNC-27 pradėtas I fazės klinikiniai tyrimai, todėl reikia daugiau klinikinių tyrimų, kad būtų patvirtintas jo saugumas ir ilgalaikis veiksmingumas, kad būtų galima reklamuoti jį kaip naujovišką vėžio gydymo sprendimą.
Apie Autorius
Visą aukščiau paminėtą medžiagą ištyrė, redagavo ir sudarė „Cocer Peptides“.
Mokslinio žurnalo autorius
Sarafraz-Yazdi E yra mokslininkas, susijęs su keliomis organizacijomis, įskaitant NomoCan, Niujorko kraujo centrą, SUNY Downstate sveikatos mokslų universitetą ir Niujorko uosto VA Med Ctr. Šios priklausomybės pabrėžia jo dalyvavimą įvairiose mokslinių tyrimų ir medicinos aplinkose.
Jo moksliniai interesai apima įvairias temas, tokias kaip onkologija, medicinos laboratorijų technologija, farmakologija ir farmacija, biochemija ir molekulinė biologija bei moksliniai tyrimai ir eksperimentinė medicina. Jo darbas šiose srityse atspindi jo didelę patirtį ir pasišventimą tobulinti žinias šiose svarbiose medicinos mokslo ir tyrimų srityse. yra nurodyta citatos nuorodoje [3].
