▎ PNC 27 Истражување
Кои се апликациите на PNC-27?
1, Третман на леукемија:
PNC-27 е во состојба да го врзе HDM-2 протеинот на мембраната на клетките на ракот и да предизвика формирање на цитотоксични трансмембрански пори. Во студијата на човечките клеточни линии на акутна миелоидна леукемија не-матични клетки, беше откриено дека HDM-2 е високо изразен во мембраните на U937 (акутна моноцитна леукемија), OCI-AML3 (акутна грануломоноцитна леукемија) и HL60 (акутна промиелоцитна леукемија, ги индуцира мембраните на HDM227 и HDM-27). некроптоза и ослободување на LDH (лактатна дехидрогеназа) во рок од 4 часа. (LDH) ослободување во рок од 4 часа. Насочувањето на HDM-2 на клеточната мембрана може да биде потенцијална стратегија за лекување на леукемија ..
2. Индуцира лиза на туморските клетки
Дејствува како недопрен пептид:
Неколку студии покажаа дека PNC-27 индуцира лиза на туморските клетки како недопрен пептид наместо како фрагмент. На пример, во една студија на MCF-7 клетки на рак на дојка и нетрансформирани MCF-10-2A епителни клетки на млечната жлезда, клетките беа третирани со PNC-27 со зелен флуоресцентно означен амино-крај и црвен флуоресцентно означен карбокси крај. Резултатите покажаа изразена точкаста жолта флуоресценција на клеточната мембрана на ракот на 30 минути, што покажува дека недопрениот пептид бил присутен на клеточната мембрана на ракот и се зголемувал со лизата на клетките на ракот. Спротивно на тоа, нетрансформираните MCF-10-2A клетки првично покажаа униформа жолта флуоресценција на мембраната, но потоа исчезнаа. За разлика од клетките на ракот, овие нетрансформирани клетки останаа одржливи. Ова сугерира дека PNC-27 индуцира мембранско расцепување во клетките на ракот делувајќи како цел пептид, наместо како фрагмент [2].
Се врзува за HDM-2 за да се формираат структури на пори:
PNC-27 содржи HDM-2-врзувачки структурен домен и клеточно-продорен пептид (CPP) предсеквенца, која индуцира формирање на порите структури со врзување за HDM-2 на клеточната мембрана, што доведува до лиза и некроза на туморските клетки. Пресметките на конформациската енергија покажаа дека PNC-27 формира комплекс со HDM-2 во сооднос 1:1, при што водечката низа е насочена подалеку од комплексот. Студиите со електронска микроскопија со имуноскенирање открија присуство на повеќе златни честички означени со 6 nm и 15 nm во сооднос од приближно 1:1 во порите на површината на клетките на ракот третирани со PNC-27, што сугерира дека овие комплекси се важни за структурата на порите. Спротивно на тоа, не беа формирани пори во контрола, нетрансформирани фибробласти третирани со PNC-27 [3].
Рак на панкреасот:
Новиот антиканцероген PNC-27 пептид индуцира некроза на човечките клетки на ракот на панкреасот MiaPaCa-2 на начин зависен од дозата, но е нетоксичен за нормалните клетки. Истражувањата покажаа дека PNC-27, кога се комбинира со Gemzar, хемотерапевтски агенс што се користи за лекување на рак на панкреасот, има поголем цитотоксичен ефект врз клетките MiaPaCa-2 отколку само Gemzar или PNC-27. Ова може да биде затоа што порите индуцирани од PNC-27 ја зголемуваат пропустливоста на клетките на ракот до Гемзар, дозволувајќи повеќе Гемзар да ги таргетира канцерогените клетки [1].
Рак на јајчник:
Во клеточните линии на рак на јајниците SKOV-3 и OVCAR-3, протеинот HDM-2 е високо изразен на клеточната мембрана. PNC-27 се ко-локализира со HDM-2 на клеточната мембрана, што доведува до брза клеточна некроза. Спротивно на тоа, во нетрансформираната контролна клеточна линија HUVEC, ко-локализацијата и цитотоксичноста на PNC-27 не беа забележани поради минималната мембранска HDM-2 експресија [1].
Рак на дебелото црево:
PNC-27 селективно ги убива матичните клетки од рак на дебелото црево. Во шест клеточни линии на рак на дебелото црево, PNC-27 се ко-локализираше со мембранската HDM-2 и предизвика клеточна смрт (некроза на туморските клетки, високо ослободување на LDH, мембрански поврзан протеин V и негативност на цистеин 3) само во клетките на ракот. In vivo, PNC-27 предизвикува некроза на туморските нодули, но не влијае на нормалното ткиво [1].
3. Подобрена антитуморна ефикасност
Врзување за Доксил:
Откриено е дека PNC27 пептидот, како таргетиран лиганд, може значително да ја подобри антитуморската ефикасност на Доксил во HDM2-позитивните канцерогени клетки. Различни количини на PNC27 пептид беа вметнати во Доксил, а цитометрија на проток и конфокална анализа беа направени на клетките на ракот на дебелото црево C26 (HDM2-позитивен) и B16F0 меланомот (HDM2-негативни). Резултатите покажаа дека PNC27-Doxil покажа значително клеточно навлегување и цитотоксичност во C26 клетките, додека овие резултати не беа забележани во клетките B16F0. На пример, PNC27-Doxil (100 PNC27 пептид) значително ја зголеми терапевтската ефикасност на Doxil без да влијае на неговата биодистрибуција кај C26 туморите [4].
4. Синергистички третман на рак на јајниците со паклитаксел
Паклитакселот е широко користен во третманот на гинеколошки малигни тумори, но ги таргетира туморските клетки во фазата М од клеточниот циклус, при што клетките во другите фази преживуваат и потенцијално доведуваат до повторување на туморот. Откриено е дека клетките на рак на јајчник ID8 изложени на паклитаксел покажуваат зголемена експресија на MDM-2 и зголемена чувствителност на PNC-27. Цитотоксичниот ефект на PNC-27 зависи од неговото врзување за MDM-2, а блокирањето на MDM-2 го инхибира убиственото дејство на PNC-27. Сликите на хетеролекови од комбинациите на дози беа синергистички, што укажува на синергистички ефект помеѓу PNC-27 и паклитакселот [5] . Во интраперитонеален модел на рак на јајчник (ID8), додавањето на PNC-27 на неделна администрација на паклитаксел значително го намали растот на туморот. Овие податоци покажуваат синергетски ефект помеѓу PNC-27 и паклитакселот, при што PNC-27 го таргетира паклитакселот кој преживува клетка и ги подобрува неговите антитуморни ефекти.
5. Третман на примарниот епителен карцином на јајниците
Една студија воспостави примарни култури на свежо изолирани епителни клетки на рак на јајниците од пациенти со новодијагностициран цистаденокарцином на јајниците. Еден од нив беше од муцинозен цистаденокарцином, а другиот беше од висококвалитетен папиларен плазмацитоиден карцином. Терапевтската ефикасност на PNC-27 беше квантитативно проценета со квалитативно светлосно микроскопско набљудување и анализа на пролиферација на клетките на МТТ, како и мерење на лактат дехидрогеназа (LDH). Резултатите покажаа дека PNC-27 го инхибираше растот на човечките примарни канцерогени клетки свежо изолирани од два епителни карциноми на јајниците на начин зависен од дозата и беше цитотоксичен за нив. Контролниот пептид PNC-29 немаше ефект врз примарните канцерогени клетки. Покрај тоа, PNC-27 е исто така цитотоксичен за одамна воспоставените и отпорни на хемотерапија човечки клеточни линии на рак на јајниците [6].
Накратко, PNC-27, како нов антиканцероген пептид, покажува значителен потенцијал за примена во различни терапии за рак. На полето на леукемијата, PNC-27 покажа селективни убиствени ефекти на акутната миелоидна леукемија (на пример, U937, OCI-AML3 и HL60 клеточни линии) и клетките K562 со дефицит на p53, и постигна високо ефикасни антитуморни ефекти со индуцирање клеточна некроза и ослободување на лактат дехидрогеназа. Во третманот на ракот на јајниците, комбинацијата на PNC-27 и паклитаксел покажа синергетски ефект, кој може значително да го инхибира растот на туморот и сепак да има убиствена активност против клетките отпорни на хемотерапија. Дополнително, комбинацијата на PNC-27 со липозомални лекови (на пр. Доксил) како таргетиран лиганд може да ја подобри специфичната испорака и антитуморската ефикасност на лекот до HDM2-позитивните туморски клетки. Неговиот инхибиторен ефект врз примарните епителни прогениторни клетки на ракот на јајниците дополнително ја потврдува клиничката преведувачка вредност. Во моментов, PNC-27 влезе во фаза I на клиничките испитувања и потребни се повеќе клинички студии за да се потврди неговата безбедност и долгорочна ефикасност, за да се промовира како иновативно решение за третман на рак.
За авторот
Горенаведените материјали се сите истражени, уредени и составени од Cocer Peptides.
Научен весник Автор
Сарафраз-Јазди Е е истражувач поврзан со неколку организации, вклучувајќи ги NomoCan, Центарот за крв во Њујорк, Универзитетот за здравствени науки SUNY Downstate и New York Harbor VA Med Ctr. Овие врски го истакнуваат неговото учество во различни истражувачки и медицински средини.
Неговите истражувачки интереси опфаќаат различни предметни категории како што се онкологија, медицинска лабораториска технологија, фармакологија и фармација, биохемија и молекуларна биологија и истражување и експериментална медицина. Неговата работа во овие области ја одразува неговата широка стручност и посветеност на унапредување на знаењето во овие важни области на медицинската наука и истражување. е наведена во референцата за цитирање [3].
