غلب-210 ملغ

▎ هيكل GLP-2

المصدر: بوبتشيم

التسلسل: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln- {diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 الصيغة الجزيئية: C 225H 348N 48O68 الوزن الجزيئي: 4813 جم/مول رقم CAS: 2023788-19-2 الرقم التعريفي لـ PubChem: 163285897 المرادفات: زيببوند؛ مونجارو

▎ بحث GLP-2

ما هي الخلفية البحثية لـGLP-2؟

GLP-2 هو دواء متعدد الببتيد الاصطناعي. ينبع بحثها وتطويرها من الفهم العميق لقيود منبهات مستقبلات GLP-1 الموجودة في علاج التمثيل الغذائي من النوع 2 والسمنة في ذلك الوقت. على الرغم من أن منبهات مستقبل GLP-1 أظهرت أداءً ممتازًا في السيطرة على نسبة الجلوكوز في الدم وفقدان الوزن، إلا أن العلماء وجدوا أن تنشيطها لمستقبل GIP ضعيف نسبيًا، مما يحد من فعالية الأدوية إلى حد ما. لذلك، التزم فريق البحث والتطوير بتطوير دواء جديد يمكنه تنشيط كل من GIPR وGLP-1R في وقت واحد لتحقيق تحكم أكثر شمولاً وفعالية في نسبة الجلوكوز في الدم وإدارة الوزن ^[1].

أثناء عملية البحث والتطوير لـGLP-2، أجرى العلماء عددًا كبيرًا من الأبحاث الأساسية والتجارب السريرية. في مرحلة البحث قبل السريري، تم استخدام التجارب على الحيوانات لإجراء تقييم شامل للخصائص الديناميكية الدوائية لـGLP-2. وأكدت النتائج إمكاناته في السيطرة على نسبة الجلوكوز في الدم وفقدان الوزن، مما يضع الأساس للتجارب السريرية اللاحقة. بعد ذلك، دخل GLP-2 مرحلة التجارب السريرية، بما في ذلك المراحل الأولى والثانية والثالثة. قامت المرحلة الأولى بشكل أساسي بتقييم السلامة والتحمل والخصائص الدوائية للدواء، وأظهرت النتائج سلامة جيدة وتحملًا. استكشفت المرحلة الثانية أيضًا فعالية وسلامة الجرعات المختلفة في المرضى الذين يعانون من التمثيل الغذائي من النوع 2، وتحديد نطاق الجرعة الفعالة بشكل مبدئي. شملت التجارب السريرية الرئيسية للمرحلة الثالثة، مثل سلسلة دراسات SURPASS، عددًا كبيرًا من المرضى الذين يعانون من التمثيل الغذائي من النوع الثاني. أظهرت النتائج أن GLP-2 كان متفوقًا بشكل كبير على منبهات مستقبلات GLP-1 الموجودة، مثل GLP-1، في تقليل نسبة الجلوكوز في الدم والوزن، مما يوفر دليلًا قويًا للتطبيق التسويقي ^[1].

GLP-2 عبارة عن بولي ببتيد يتكون من 39 حمضًا أمينيًا، وقد تم تعديل هيكله لتحسين ثباته وديناميكياته الدوائية. يتيح تصميمه الهيكلي الفريد دمج تأثيرات اثنين من الإنكريتين، GIP وGLP-1، في جزيء واحد، مما يؤدي إلى تنشيط مستقبلات الهرمون المشاركة في التحكم في نسبة الجلوكوز في الدم من خلال آلية مزدوجة. على وجه التحديد، من ناحية، فإنه يعمل على البنكرياس لتعزيز إفراز الأنسولين ويمنع إطلاق الجلوكاجون لخفض نسبة الجلوكوز في الدم. ومن ناحية أخرى، فهو يعمل على الجهاز العصبي المركزي، مما يؤخر إفراغ المعدة، ويزيد من الشبع، ويقلل الشهية وتناول الطعام، ويحقق التحكم في الوزن. تمنح هذه الآلية المزدوجة GLP-2 مزايا فريدة في علاج النوع الثاني من التمثيل الغذائي والسمنة، مما يوفر للمرضى خيار علاج أكثر شمولاً ^[1].

ما هي آلية عمل GLP-2؟

يخفض GLP-2 نسبة الجلوكوز في الدم من خلال الآليات المتعددة التالية:

تنشيط مستقبلات GLP-1: يرتبط GLP-2 بمستقبلات GLP-1 الموجودة على خلايا بيتا البنكرياسية، مما يحاكي عمل GLP-1 الطبيعي. GLP-1 هو هرمون تنتجه الأمعاء وهو ضروري للحفاظ على توازن الجلوكوز. يمكنه تعزيز تخليق الأنسولين وإفرازه واستشعار الجلوكوز وتقليل إفراز الجلوكاجون لتعزيز الشبع وقمع الشهية. في المرضى الذين يعانون من التمثيل الغذائي من النوع 2، يؤدي إفراز الأنسولين غير الكافي أو انخفاض الحساسية الخلوية للأنسولين إلى ارتفاع نسبة الجلوكوز في الدم. يزيد GLP-2 من إفراز الأنسولين عن طريق تنشيط مستقبلات GLP-1، مما يحسن التحكم في نسبة الجلوكوز في الدم. وفي الوقت نفسه، يمكن أن يؤدي تنشيط مستقبلات GLP-1 أيضًا إلى منع إطلاق الجلوكاجون، مما يقلل من مصادر الجلوكوز في الدم ويساهم في التحكم في نسبة الجلوكوز في الدم ^[2].

تنشيط مستقبلات GIP: يعمل GLP-2 على مستقبلات GIP، ويمكن أن يؤدي تنشيطه إلى تعزيز حساسية الأنسولين وإفرازه. توجد مستقبلات GIP بشكل رئيسي في الأنسجة مثل خلايا بيتا البنكرياسية. بعد التنشيط، من خلال نقل مسار الإشارة داخل الخلايا، يزداد إفراز الأنسولين، وتتعزز استجابة الخلية للأنسولين، مما يقلل نسبة الجلوكوز في الدم بشكل أكثر فعالية ^[2] . هذا التأثير المزدوج لمستقبلات GLP-2 يجعل GLP-2 أكثر فعالية من ناهضات مستقبلات GLP-1 الفردية في تعزيز إفراز الأنسولين وتثبيط إطلاق الجلوكاجون ^[2].

تأخير إفراغ المعدة وزيادة الشبع: يمكن لـGLP-2 تأخير إفراغ المعدة، وإطالة مدة بقاء الطعام في المعدة، وإبطاء معدل امتصاص العناصر الغذائية، ومنع الارتفاع الحاد في نسبة الجلوكوز في الدم بعد الأكل. تأثيره على إفراغ المعدة مشابه لتأثير منبهات مستقبلات GLP-1. وفي الوقت نفسه، فإنه يعمل على الجهاز العصبي المركزي، مما يزيد من الشبع، ويقلل الشهية وتناول الطعام، وهو مناسب بشكل خاص لمشكلة السمنة التي غالبًا ما تكون مصحوبة بالمرضى الذين يعانون من التمثيل الغذائي من النوع 2، مما يساعد على تحسين مقاومة الأنسولين والحالة الأيضية العامة ^[2].

تحسين حساسية الأنسولين ومرض السكري الدهني: يمكن أن يزيد GLP-2 من مستوى الأديبونيكتين، وهو مادة دهنية مرتبطة بحساسية الأنسولين، مما يساعد على تحسين حساسية الأنسولين، وتمكين الخلايا من امتصاص الجلوكوز واستخدامه بشكل أكثر فعالية، وتقليل نسبة الجلوكوز في الدم (مجهول، 2023). بالإضافة إلى ذلك، يمكنه أيضًا تحسين مستوى الدهون، مما له تأثير وقائي محتمل على صحة القلب والأوعية الدموية. وقد ثبت أنه قادر على تحسين ضغط الدم، وخفض الكولسترول LDL والدهون الثلاثية ^[3].

المصدر: PubMed ^[5]

ما هي الدراسات ذات الصلة؟

فعالية إدارة الوزن لدى المرضى الذين يعانون من السمنة ومرض السكري من النوع 2

أكدت العديد من الدراسات السريرية أن GLP-2 له تأثير كبير في فقدان الوزن. في دراسة 'SURMOUNT-2'، تم إجراء هذه المرحلة الثالثة من التجربة العشوائية مزدوجة التعمية ذات الشواهد في سبعة بلدان. البالغون (الذين تتراوح أعمارهم بين ≥ 18 عامًا) الذين يبلغ مؤشر كتلة الجسم لديهم 27 كجم/م⊃2؛ تم تسجيلهم أو أعلى ونسبة HbA₁c من 7 إلى 10% وتم تخصيصهم بشكل عشوائي لتلقي حقنة تحت الجلد مرة واحدة أسبوعيًا من GLP-2 (10 مجم أو 15 مجم) أو علاج وهمي لمدة 72 أسبوعًا. أظهرت النتائج أنه في الأسبوع 72، كانت النسبة المئوية لفقدان الوزن في مجموعتي GLP-2 10 ملغ و15 ملغ -12.8% و-14.7% على التوالي، مقارنة بـ -3.2% في مجموعة الدواء الوهمي. كانت الفروق العلاجية المقدرة لـ GLP-2 10 ملغ و15 ملغ مقارنة مع الدواء الوهمي -9.6 نقطة مئوية و-11.6 نقطة مئوية على التوالي، والتي كانت ذات دلالة إحصائية (P <0.0001). بالإضافة إلى ذلك، وصل عدد أكبر من المرضى الذين يتلقون علاج GLP-2 إلى عتبة فقدان الوزن بنسبة 5٪ أو أكثر (79 - 83٪ مقابل 32٪) (Garvey WT، 2023). في هذه الدراسة، كان متوسط ​​الوزن الأساسي 100.7 كجم، وكان مؤشر كتلة الجسم 36.1 كجم/م⊃2، وكان HbA₁c 8.02%. بعد 72 أسبوعًا من العلاج، لم يخفض GLP-2 وزن الجسم بشكل ملحوظ فحسب، بل كان له أيضًا تأثير إيجابي على التحكم في نسبة الجلوكوز في الدم ^[4].

تحسين الاعتلال العصبي السكري

أشارت الدراسات إلى أن GLP1-RAs يمكن أن يقلل من خطر الإصابة بالخرف لدى المرضى الذين يعانون من التمثيل الغذائي من النوع 2 عن طريق تحسين الذاكرة والتعلم والتغلب على الضعف الإدراكي. باعتباره ثنائي GIP-RA/GLP-1RA، في خط خلايا الورم الأرومي العصبي (SHSY5Y)، وجدت الأبحاث أن GLP-2 له تأثير على علامات نمو الخلايا العصبية (CREB وBDNF)، وموت الخلايا المبرمج (نسبة BAX/Bcl2)، والتمايز (pAkt، MAP2، GAP43، وAGBL4)، ومقاومة الأنسولين (GLUT1، GLUT4، GLUT3، وSORBS1). تؤكد النتائج على دور GLP-2 في تنشيط مسار pAkt/CREB/BDNF وشلالات الإشارة النهائية وفعاليته في الحماية العصبية، مما يشير إلى أنه يمكنه مواجهة التأثيرات المرتبطة بارتفاع السكر في الدم ومقاومة الأنسولين على مستوى الخلايا العصبية. لذلك، يمكن لـGLP-2 تحسين التنكس العصبي الناجم عن ارتفاع السكر في الدم والتغلب على مقاومة الأنسولين العصبية، مما يوفر رؤى جديدة لتحسين الاعتلال العصبي المرتبط بالتمثيل الغذائي ^[5].

التقدم البحثي في ​​علاج مرض السكري من النوع 2

كنوع جديد من أدوية خفض السكر في الدم، أصبح GLP-2 أول ناهض ثنائي GIP/GLP-1R معتمد لعلاج التمثيل الغذائي في الولايات المتحدة. وقد أكد عدد من التجارب السريرية واسعة النطاق تأثيره الكبير في خفض نسبة الجلوكوز في الدم وفقدان الوزن، كما أن لديه القدرة على حماية القلب والأوعية الدموية. لقد فتح مفهوم الببتيدات الاصطناعية العديد من الاحتمالات غير المعروفة لـ GLP-2. تشير التجارب الجارية (NCT04166773) والأدلة إلى أنه دواء واعد في مجالات مرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD) والوقاية الكلوية والأعصاب ^[6] (Ma Z، 2023).

التأثير طويل المدى لـ GLP-2 على صحة القلب والأوعية الدموية

قد يقلل GLP-2 من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية عن طريق تعزيز فقدان الوزن. بحثت دراسة تأثير GLP-2 على أحداث السمنة وأمراض القلب والأوعية الدموية لدى البالغين الأمريكيين ^[7] . وجدت الدراسة أنه من بين البالغين الأمريكيين المؤهلين لعلاج GLP-2، بعد العلاج بـ 15 ملغ من GLP-2، فقد ما يقدر بنحو 70.6% و56.7% من البالغين ≥ 15% و≥ 20% من وزن الجسم على التوالي، مما يعني انخفاضًا بنسبة 58.8% في عدد الأشخاص الذين يعانون من السمنة المفرطة. من بين أولئك الذين لا يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية، انخفض خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية لمدة 10 سنوات من 10.1% 'قبل العلاج' إلى 7.7% 'بعد العلاج'، مع انخفاض مطلق في المخاطر بنسبة 2.4% وانخفاض نسبي في المخاطر بنسبة 23.6%، مما يمنع 2 مليون حالة من أمراض القلب والأوعية الدموية.

في الختام، GLP-2 هو نوع جديد من الناهض المزدوج لمستقبلات GIP وGLP-1، وهو ذو أهمية كبيرة في علاج النوع الثاني من التمثيل الغذائي والسمنة. يمكن أن يعزز إفراز الأنسولين بشكل أكثر فعالية، ويمنع إفراز الجلوكاجون، وينظم نسبة الجلوكوز في الدم بدقة، ويقلل من خطر حدوث مضاعفات، ويحسن وظيفة خلايا بيتا البنكرياس، ويؤخر تطور عملية التمثيل الغذائي، وله تأثير وقائي للقلب. في علاج السمنة، يمكن أن يقلل بشكل فعال من تناول الطعام، ويقلل الشهية، ويزيد الشبع، ويساعد المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة على إنقاص الوزن، ويقلل من خطر المضاعفات المرتبطة بالسمنة. ويمكنه أيضًا تحسين مقاومة الأنسولين واستقلاب الدهون. بالإضافة إلى ذلك، فإنه يُظهر إمكانات في علاج الأمراض الأيضية غير الطبيعية المرتبطة مثل التهاب الكبد الدهني غير الكحولي، ومتلازمة انقطاع التنفس أثناء النوم، وفشل القلب، ويمكنه تحسين مؤشرات التمثيل الغذائي المتعددة في نفس الوقت، مما يوفر خطة علاج أكثر شمولاً. تعتبر طريقة الحقن مرة واحدة أسبوعيًا ملائمة للاستخدام ويمكن أن تحسن امتثال المرضى للعلاج. من خلال التحكم الفعال في نسبة الجلوكوز في الدم والوزن وتقليل خطر حدوث مضاعفات، يمكن أن يحسن الحالة البدنية للمرضى بشكل كبير، ويعزز قدرتهم على النشاط اليومي ونوعية حياتهم، ويزيد من ثقتهم في السيطرة على المرض، ويقلل من العبء النفسي، ويحسن قدرتهم على التكيف الاجتماعي.

عن المؤلف

تم بحث جميع المواد المذكورة أعلاه وتحريرها وتجميعها بواسطة Cocer Peptides.

مؤلف المجلة العلمية

الدكتور ويليام ت. غارفي هو عالم وباحث متميز ينتمي إلى العديد من المؤسسات المرموقة، بما في ذلك جامعة ألاباما في برمنغهام، وجامعة أستون، والمركز الطبي لشؤون المحاربين القدامى في برمنغهام. تمتد خلفيته الأكاديمية وخبرته المهنية إلى مجموعة واسعة من التخصصات في المجالات الطبية والعلمية. قدم الدكتور غارفي مساهمات كبيرة في مجالات أمراض الغدد الصماء والتمثيل الغذائي، والتغذية وعلم التغذية، والكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية، بالإضافة إلى الطب العام والطب الباطني، مع التركيز بشكل خاص على نظام القلب والأوعية الدموية وأمراض القلب. وقد حظيت أعماله بالاعتراف والتكريم على نطاق واسع، ولا سيما حصوله على لقب باحث عالي الاستشهاد في فئة المجالات المتعددة لعامي 2023 و2024، مما يعكس التأثير والتأثير الكبير لأبحاثه على المجتمع العلمي الأوسع.

تمتد اهتمامات وخبرات الدكتور غارفي البحثية إلى جوانب مختلفة من الأمراض الأيضية وإدارتها. لقد شارك بنشاط في دراسة داء التمثيل الغذائي والسمنة والمضاعفات المرتبطة بهما، بهدف الكشف عن استراتيجيات علاجية جديدة وتحسين نتائج المرضى. يشمل عمله البحث العلمي الأساسي والتجارب السريرية والدراسات الانتقالية، مما يسد الفجوة بين النتائج المختبرية والتطبيقات الطبية في العالم الحقيقي. ومن خلال أبحاثه المكثفة، ساهم الدكتور غارفي في فهم أعمق للآليات الأساسية للاضطرابات الأيضية وساعد في صياغة المبادئ التوجيهية السريرية وبروتوكولات العلاج في مجال الغدد الصماء والتمثيل الغذائي. تم إدراج الدكتور ويليام ت. غارفي في مرجع الاقتباس ^[4 ].

▎ الاستشهادات ذات الصلة

[1] Nowak M, Nowak W, Grzeszczak W. GLP-2 - منبه مزدوج لمستقبلات GIP/GLP-1 - دواء جديد مضاد لمرض السكر مع نشاط أيضي محتمل في علاج التمثيل الغذائي من النوع 2 [J]. Endokrynologia Polska, 2022,73(4):745-755.DOI:10.5603/EP.a2022.0029.

[2] مجهول. GLP-2: بولي ببتيد ثنائي الإنسولين يعتمد على الجلوكوز وناهض الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون لإدارة داء السكري من النوع 2: خطأ مطبعي. [J]. المجلة الأمريكية للعلاجات، 2023،30(3):e311.DOI:10.1097/MJT.0000000000001634.

[3] فورزانو الأول، فارزيده إف، أفيزاتو آر، وآخرون. GLP-2: تحديث منهجي [J]. المجلة الدولية للعلوم الجزيئية، 2022،23(23).DOI:10.3390/ijms232314631.

[4] غارفي وت، فرياس جي بي، جاستريبوف آم، وآخرون. GLP-2 مرة واحدة أسبوعيًا لعلاج السمنة لدى الأشخاص الذين يعانون من التمثيل الغذائي من النوع 2 (SURMOUNT-2): تجربة مزدوجة التعمية، عشوائية، متعددة المراكز، خاضعة للتحكم الوهمي، المرحلة 3 [J]. لانسيت، 2023,402(10402):613-626.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01200-X.

[5] فونتانيلا آر إيه، غوش بي، بيساباني أ، وآخرون. يمنع GLP-2 التنكس العصبي من خلال مسارات جزيئية متعددة [J]. مجلة الطب الترجمي، 2024،22(1).DOI:10.1186/s12967-024-04927-z.

[6] ما زد، جين كيه، يو إم، وآخرون. تقدم الأبحاث حول مساعد مستقبل GIP/GLP-1 GLP-2، وهو نجم صاعد في مرض السكري من النوع 2[J]. مجلة أبحاث مرض السكري، 2023،2023.DOI:10.1155/2023/5891532.

[7] Wong ND, Karthikeyan H, Fan W. أهلية السكان في الولايات المتحدة والأثر المقدر لعلاج GLP-2 على انتشار السمنة وأحداث أمراض القلب والأوعية الدموية [J]. أدوية وعلاجات القلب والأوعية الدموية، 2024.DOI:10.1007/s10557-024-07583-z.

جميع المقالات ومعلومات المنتج المقدمة على هذا الموقع مخصصة فقط لنشر المعلومات والأغراض التعليمية.  

المنتجات المقدمة على هذا الموقع مخصصة حصريًا للأبحاث المختبرية. يتم إجراء الأبحاث في المختبر (باللاتينية: *in glass*، وتعني في الأواني الزجاجية) خارج جسم الإنسان. هذه المنتجات ليست أدوية، ولم تتم الموافقة عليها من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، ويجب عدم استخدامها لمنع أو علاج أو علاج أي حالة طبية أو مرض أو اعتلال. ويمنع القانون منعاً باتاً إدخال هذه المنتجات إلى جسم الإنسان أو الحيوان بأي شكل من الأشكال.