|
1 zestawy (10 fiolek)
| Ilość: | |
|---|---|
▎ Struktura GLP-2
Źródło: PubChem |
Sekwencja: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Wzór cząsteczkowy: C 225H 348N 48O68 Masa cząsteczkowa: 4813 g/mol Numer CAS: 2023788-19-2 Numer identyfikacyjny PubChem: 163285897 Synonimy: Zepbound; Mounjaro |
▎ Badania nad GLP-2
Jakie jest tło badawcze GLP-2?
GLP-2 jest syntetycznym lekiem polipeptydowym. Jej badania i rozwój wynikają z głębokiego zrozumienia ograniczeń istniejących wówczas agonistów receptora GLP-1 w leczeniu metabolizmu typu 2 i otyłości. Chociaż agoniści receptora GLP-1 wykazali się doskonałą skutecznością w kontroli poziomu glukozy we krwi i utracie wagi, naukowcy odkryli, że ich aktywacja receptora GIP jest stosunkowo słaba, co w pewnym stopniu ogranicza skuteczność leków. Dlatego też zespół badawczo-rozwojowy był zaangażowany w opracowanie nowego leku, który będzie mógł jednocześnie aktywować zarówno GIPR, jak i GLP-1R, aby osiągnąć bardziej kompleksową i skuteczną kontrolę poziomu glukozy we krwi oraz kontrolę masy ciała [1]..
W trakcie procesu badawczo-rozwojowego GLP-2 naukowcy przeprowadzili dużą liczbę badań podstawowych i prób klinicznych. Na etapie badań przedklinicznych przeprowadzono doświadczenia na zwierzętach w celu dokładnej oceny właściwości farmakodynamicznych GLP-2. Wyniki potwierdziły jego potencjał w zakresie kontroli poziomu glukozy we krwi i utraty wagi, kładąc podwaliny pod kolejne badania kliniczne. Następnie GLP-2 wszedł do fazy badań klinicznych, obejmującej fazy I, II i III. W fazie I oceniano głównie bezpieczeństwo, tolerancję i właściwości farmakokinetyczne leku, a wyniki wykazały dobre bezpieczeństwo i tolerancję. W fazie II dokładniej zbadano skuteczność i bezpieczeństwo różnych dawek u pacjentów z metabolizmem typu 2, wstępnie określając skuteczny zakres dawek. Kluczowe badania kliniczne III fazy, takie jak seria badań SURPASS, obejmowały dużą liczbę pacjentów z metabolizmem typu 2. Wyniki wykazały, że GLP-2 był znacząco lepszy od istniejących agonistów receptora GLP-1, takich jak GLP-1, w zmniejszaniu poziomu glukozy we krwi i masy ciała, co stanowi mocny dowód na zastosowanie marketingowe [1].
GLP-2 jest polipeptydem złożonym z 39 aminokwasów, którego struktura została zmodyfikowana w celu poprawy jego stabilności i farmakodynamiki. Jego unikalna konstrukcja strukturalna umożliwia integrację działania dwóch inkretyn, GIP i GLP-1, w jedną cząsteczkę, aktywując receptory hormonalne zaangażowane w kontrolę poziomu glukozy we krwi poprzez podwójny mechanizm. W szczególności z jednej strony działa na trzustkę, pobudzając wydzielanie insuliny i hamując uwalnianie glukagonu, co powoduje obniżenie poziomu glukozy we krwi; z drugiej strony działa na centralny układ nerwowy, opóźniając opróżnianie żołądka, zwiększając uczucie sytości, zmniejszając apetyt i spożycie pokarmu oraz pomagając kontrolować wagę. Ten podwójny mechanizm daje GLP-2 wyjątkowe korzyści w leczeniu metabolizmu typu 2 i otyłości, zapewniając pacjentom bardziej kompleksową opcję leczenia [1].
Jaki jest mechanizm działania GLP-2?
GLP-2 obniża poziom glukozy we krwi poprzez następujące liczne mechanizmy:
Aktywacja receptorów GLP-1: GLP-2 wiąże się z receptorami GLP-1 na komórkach beta trzustki, naśladując działanie naturalnego GLP-1. GLP-1 to hormon wytwarzany w jelitach, który ma kluczowe znaczenie dla utrzymania homeostazy glukozy. Może promować syntezę, wydzielanie i wykrywanie glukozy, insuliny oraz zmniejszać wydzielanie glukagonu, aby promować uczucie sytości i tłumić apetyt. U pacjentów z metabolizmem typu 2 niedostateczne wydzielanie insuliny lub zmniejszona wrażliwość komórek na insulinę prowadzi do podwyższonego poziomu glukozy we krwi. GLP-2 zwiększa wydzielanie insuliny poprzez aktywację receptorów GLP-1, poprawiając kontrolę poziomu glukozy we krwi. Jednocześnie aktywacja receptorów GLP-1 może również hamować uwalnianie glukagonu, jeszcze bardziej ograniczając źródła glukozy we krwi i przyczyniając się do kontroli poziomu glukozy we krwi [2]..
Aktywacja receptorów GIP: GLP-2 działa na receptory GIP, a jego aktywacja może zwiększyć wrażliwość i wydzielanie insuliny. Receptory GIP są obecne głównie w tkankach, takich jak komórki beta trzustki. Po aktywacji, poprzez wewnątrzkomórkową transdukcję szlaku sygnałowego, zwiększa się wydzielanie insuliny i zwiększa się wrażliwość komórek na insulinę, co skuteczniej obniża poziom glukozy we krwi [2] . To działanie podwójnego agonisty receptora sprawia, że GLP-2 jest bardziej skuteczny niż pojedynczy agoniści receptora GLP-1 w promowaniu wydzielania insuliny i hamowaniu uwalniania glukagonu [2]..
Opóźnianie opróżniania żołądka i zwiększanie uczucia sytości: GLP-2 może opóźniać opróżnianie żołądka, wydłużając czas przebywania pokarmu w żołądku, spowalniając tempo wchłaniania składników odżywczych i zapobiegając gwałtownemu wzrostowi poposiłkowego poziomu glukozy we krwi. Jego działanie na opróżnianie żołądka jest porównywalne z działaniem agonistów receptora GLP-1. Jednocześnie działa na ośrodkowy układ nerwowy, zwiększając uczucie sytości, zmniejszając apetyt i spożycie pokarmu, co jest szczególnie wskazane w przypadku problemu otyłości, któremu często towarzyszą pacjenci z metabolizmem typu 2, pomagając poprawić insulinooporność i ogólną kondycję metaboliczną [2]..
Poprawa wrażliwości na insulinę i cukrzyca lipidowa: GLP-2 może zwiększać poziom adiponektyny, adipocytokiny związanej z wrażliwością na insulinę, pomagając poprawić wrażliwość na insulinę, umożliwiając komórkom skuteczniejsze pobieranie i wykorzystywanie glukozy oraz zmniejszając poziom glukozy we krwi (Anonimowy, 2023). Ponadto może również poprawiać profil lipidowy, mając potencjalny wpływ ochronny na zdrowie układu sercowo-naczyniowego. Udowodniono, że jest w stanie poprawić ciśnienie krwi, obniżyć poziom cholesterolu LDL i trójglicerydów [3].
Źródło: PubMed [5]
Jakie są powiązane badania?
Skuteczność w kontrolowaniu masy ciała u pacjentów z otyłością i cukrzycą typu 2
Liczne badania kliniczne potwierdziły, że GLP-2 wykazuje znaczące działanie odchudzające. W badaniu „SURMOUNT-2” to badanie III fazy, z podwójnie ślepą próbą, randomizowane i kontrolowane placebo, przeprowadzono w siedmiu krajach. Dorośli (w wieku ≥ 18 lat) z BMI 27 kg/m² lub wyższej i HbA₁c wynoszącej 7–10% włączono i losowo przydzielono do grupy otrzymującej raz w tygodniu podskórne wstrzyknięcie GLP-2 (10 mg lub 15 mg) lub placebo przez 72 tygodnie. Wyniki wykazały, że w 72. tygodniu odsetek utraty masy ciała w grupach otrzymujących GLP-2 w dawce 10 mg i 15 mg wyniósł odpowiednio -12,8% i -14,7% w porównaniu z -3,2% w grupie placebo. Oszacowane różnice w leczeniu GLP-2 10 mg i 15 mg w porównaniu z placebo wyniosły odpowiednio -9,6 punktu procentowego i -11,6 punktu procentowego, co było statystycznie istotne (p < 0,0001). Ponadto więcej pacjentów otrzymujących leczenie GLP-2 osiągnęło próg utraty masy ciała wynoszącej 5% lub więcej (79–83% w porównaniu z 32%) (Garvey WT, 2023). W tym badaniu średnia wyjściowa masa ciała wynosiła 100,7 kg, BMI 36,1 kg/m⊃2, a HbA₁c 8,02%. Po 72 tygodniach leczenia GLP-2 nie tylko znacząco zmniejszył masę ciała, ale także pozytywnie wpłynął na kontrolę poziomu glukozy we krwi [4].
Poprawa neuropatii cukrzycowej
Badania wykazały, że GLP1-RA mogą zmniejszać ryzyko demencji u pacjentów z metabolizmem typu 2 poprzez poprawę pamięci, uczenia się i przezwyciężanie zaburzeń poznawczych. Badania wykazały, że jako podwójny GIP-RA/GLP-1RA w linii komórkowej nerwiaka niedojrzałego (SHSY5Y) GLP-2 ma wpływ na markery wzrostu neuronów (CREB i BDNF), apoptozę (stosunek BAX/Bcl2), różnicowanie (pAkt, MAP2, GAP43 i AGBL4) oraz insulinooporność (GLUT1, GLUT4, GLUT3 i SORBS1). Wyniki podkreślają rolę GLP-2 w aktywacji szlaku pAkt/CREB/BDNF i dalszych kaskad sygnalizacyjnych oraz jego skuteczność neuroprotekcyjną, wskazując, że może on przeciwdziałać skutkom związanym z hiperglikemią i insulinoopornością na poziomie neuronalnym. Dlatego GLP-2 może poprawić neurodegenerację spowodowaną hiperglikemią i przezwyciężyć neuronalną oporność na insulinę, dostarczając nowych informacji na temat poprawy neuropatii związanej z metabolizmem [5].
Postęp badań w leczeniu cukrzycy typu 2
Jako nowy rodzaj leku hipoglikemizującego, GLP-2 stał się pierwszym podwójnym agonistą GIP/GLP-1R zatwierdzonym do leczenia zaburzeń metabolizmu w Stanach Zjednoczonych. Szereg badań klinicznych na dużą skalę potwierdziło jego znaczące działanie obniżające poziom glukozy we krwi i utratę wagi, a także ma potencjał w zakresie ochrony układu sercowo-naczyniowego. Koncepcja syntetycznych peptydów otworzyła przed GLP-2 wiele nieznanych możliwości. Trwające badania (NCT04166773) i dowody sugerują, że jest to obiecujący lek w dziedzinie niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD), nerek i neuroprotekcji [6] (Ma Z, 2023).
Długoterminowy wpływ GLP-2 na zdrowie układu sercowo-naczyniowego
GLP-2 może zmniejszać ryzyko chorób układu krążenia poprzez promowanie utraty wagi. W badaniu zbadano wpływ GLP-2 na otyłość i choroby sercowo-naczyniowe u dorosłych Amerykanów [7] . Badanie wykazało, że wśród dorosłych Amerykanów kwalifikujących się do leczenia GLP-2, po leczeniu dawką 15 mg GLP-2, szacunkowo 70,6% i 56,7% dorosłych straciło odpowiednio ≥ 15% i ≥ 20% masy ciała, co oznacza zmniejszenie liczby osób otyłych o 58,8%. Wśród osób bez chorób układu krążenia szacowane 10-letnie ryzyko chorób układu krążenia zmniejszyło się z 10,1% „przed leczeniem” do 7,7% „po leczeniu”, przy bezwzględnym zmniejszeniu ryzyka o 2,4% i względnym zmniejszeniu ryzyka o 23,6%, zapobiegając 2 milionom zdarzeń sercowo-naczyniowych.
Podsumowując, GLP-2 jest nowym rodzajem podwójnego agonisty receptorów GIP i GLP-1, co ma ogromne znaczenie w leczeniu metabolizmu typu 2 i otyłości. Może skuteczniej wspomagać wydzielanie insuliny, hamować wydzielanie glukagonu, precyzyjnie regulować poziom glukozy we krwi, zmniejszać ryzyko powikłań, poprawiać funkcję komórek beta trzustki, opóźniać postęp metabolizmu, działać kardioprotekcyjnie. W leczeniu otyłości może skutecznie zmniejszyć spożycie pokarmu, zmniejszyć apetyt, zwiększyć uczucie sytości, pomóc otyłym pacjentom w utracie wagi i zmniejszyć ryzyko powikłań związanych z otyłością. Może również poprawić insulinooporność i metabolizm lipidów. Ponadto wykazuje potencjał w leczeniu chorób związanych z zaburzeniami metabolicznymi, takich jak niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, zespół bezdechu sennego i niewydolność serca, a jednocześnie może poprawić wiele wskaźników metabolicznych, zapewniając bardziej kompleksowy plan leczenia. Metoda wstrzyknięć raz w tygodniu jest wygodna w użyciu i może poprawić przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjentów. Skutecznie kontrolując poziom glukozy i masę ciała we krwi oraz zmniejszając ryzyko powikłań, może znacznie poprawić kondycję fizyczną pacjentów, zwiększyć ich zdolność do codziennej aktywności i jakość życia, zwiększyć ich pewność w opanowaniu choroby, zmniejszyć obciążenie psychiczne i poprawić ich zdolności adaptacyjne do społeczeństwa.
O Autorze
Wszystkie wyżej wymienione materiały zostały zbadane, zredagowane i opracowane przez Cocer Peptides.
Autor czasopisma naukowego
Dr William T. Garvey jest wybitnym uczonym i badaczem związanym z wieloma prestiżowymi instytucjami, w tym z Uniwersytetem Alabama w Birmingham, Uniwersytetem Aston i Centrum Medycznym Birmingham Veterans Affairs. Jego wykształcenie akademickie i doświadczenie zawodowe obejmują szeroki zakres dyscyplin medycznych i naukowych. Dr Garvey wniósł znaczący wkład w dziedziny endokrynologii i metabolizmu, żywienia i dietetyki, biochemii i biologii molekularnej, a także medycyny ogólnej i wewnętrznej, ze szczególnym uwzględnieniem układu sercowo-naczyniowego i kardiologii. Jego prace zostały powszechnie docenione i uhonorowane, w szczególności otrzymały tytuł najczęściej cytowanego badacza w kategorii Cross-Field zarówno w latach 2023, jak i 2024, co odzwierciedla znaczący wpływ i wpływ jego badań na szerszą społeczność naukową.
Zainteresowania badawcze i wiedza dr Garveya obejmują różne aspekty chorób metabolicznych i ich leczenia. Aktywnie angażował się w badania nad metabolizmem, otyłością i powikłaniami z nimi związanymi, mając na celu odkrycie nowych strategii terapeutycznych i poprawę wyników leczenia pacjentów. Jego praca obejmuje podstawowe badania naukowe, próby kliniczne i badania translacyjne, wypełniając lukę między wynikami badań laboratoryjnych a rzeczywistymi zastosowaniami medycznymi. Dzięki swoim szeroko zakrojonym badaniom dr Garvey przyczynił się do głębszego zrozumienia mechanizmów leżących u podstaw zaburzeń metabolicznych oraz pomógł w ukształtowaniu wytycznych klinicznych i protokołów leczenia w dziedzinie endokrynologii i metabolizmu. Doktor William T. Garvey jest wymieniony w odnośniku cytowania [4 ].
