|
1 souprava (10 lahviček)
| Množství: | |
|---|---|
▎ Struktura GLP-2
Zdroj: PubChem |
sekvence: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{dikyselina-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 vzorec 225CHNO348Molekulární 48: 68 Molekulová hmotnost: 4813 g/mol Číslo CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Synonyma: Zepbound; Mounjaro |
▎ Výzkum GLP-2
Jaké je pozadí výzkumu GLP-2?
GLP-2 je syntetické polypeptidové léčivo. Jeho výzkum a vývoj vychází z hlubokého pochopení omezení stávajících agonistů GLP-1 receptoru v léčbě metabolismu 2. typu a obezity v té době. Ačkoli agonisté receptoru GLP-1 prokázali vynikající výkon při kontrole glukózy v krvi a hubnutí, vědci zjistili, že jejich aktivace receptoru GIP je relativně slabá, což do určité míry omezuje účinnost léků. Proto se výzkumný a vývojový tým zavázal vyvinout nový lék, který dokáže aktivovat jak GIPR, tak GLP-1R současně, aby bylo dosaženo komplexnější a účinnější kontroly hladiny glukózy v krvi a řízení hmotnosti [1].
Během procesu výzkumu a vývoje GLP-2 vědci provedli velké množství základního výzkumu a klinických studií. Ve fázi preklinického výzkumu byly použity pokusy na zvířatech k důkladnému vyhodnocení farmakodynamických vlastností GLP-2. Výsledky potvrdily jeho potenciál při kontrole hladiny glukózy v krvi a hubnutí a položily základ pro následné klinické studie. Následně GLP-2 vstoupil do fáze klinického hodnocení, včetně fáze I, II a III. Fáze I hodnotila především bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetické vlastnosti léčiva a výsledky ukázaly dobrou bezpečnost a snášenlivost. Fáze II dále zkoumala účinnost a bezpečnost různých dávek u pacientů s metabolismem 2. typu a předběžně stanovila rozmezí účinných dávek. Klíčové klinické studie fáze III, jako je série studií SURPASS, zahrnovaly velký počet pacientů s metabolismem 2. typu. Výsledky ukázaly, že GLP-2 byl významně lepší než stávající agonisté receptoru GLP-1, jako je GLP-1, ve snižování hladiny glukózy v krvi a hmotnosti, což poskytuje silný důkaz pro marketingovou aplikaci [1].
GLP-2 je polypeptid složený z 39 aminokyselin a jeho struktura byla upravena tak, aby se zlepšila jeho stabilita a farmakodynamika. Jeho unikátní strukturní design mu umožňuje integrovat účinky dvou inkretinů, GIP a GLP-1, do jediné molekuly, aktivující hormonální receptory zapojené do kontroly hladiny glukózy v krvi prostřednictvím duálního mechanismu. Konkrétně na jedné straně působí na slinivku břišní, aby podporovala sekreci inzulínu a inhibovala uvolňování glukagonu za účelem snížení hladiny glukózy v krvi; na druhé straně působí na centrální nervový systém, oddaluje vyprazdňování žaludku, zvyšuje sytost, snižuje chuť k jídlu a příjem potravy a dosahuje regulaci hmotnosti. Tento duální mechanismus poskytuje GLP-2 jedinečné výhody v léčbě metabolismu 2. typu a obezity a poskytuje pacientům komplexnější možnost léčby [1].
Jaký je mechanismus účinku GLP-2?
GLP-2 snižuje hladinu glukózy v krvi prostřednictvím několika následujících mechanismů:
Aktivace GLP-1 receptorů: GLP-2 se váže na GLP-1 receptory na pankreatických beta buňkách, čímž napodobuje působení přirozeného GLP-1. GLP-1 je hormon produkovaný střevem, který je rozhodující pro udržení homeostázy glukózy. Může podporovat syntézu inzulínu, sekreci a snímání glukózy a snižovat sekreci glukagonu pro podporu sytosti a potlačení chuti k jídlu. U pacientů s metabolismem 2. typu vede nedostatečná sekrece inzulínu nebo snížená buněčná citlivost na inzulín ke zvýšení hladiny glukózy v krvi. GLP-2 zvyšuje sekreci inzulínu aktivací receptorů GLP-1, čímž zlepšuje kontrolu hladiny glukózy v krvi. Současně může aktivace GLP-1 receptorů také inhibovat uvolňování glukagonu, což dále snižuje zdroje glukózy v krvi a přispívá ke kontrole glukózy v krvi [2].
Aktivace GIP receptorů: GLP-2 působí na GIP receptory a jeho aktivace může zvýšit citlivost a sekreci inzulínu. GIP receptory jsou přítomny hlavně v tkáních, jako jsou beta buňky pankreatu. Po aktivaci se prostřednictvím transdukce intracelulární signální dráhy zvýší sekrece inzulínu a zvýší se schopnost buňky reagovat na inzulín, čímž se účinněji sníží hladina glukózy v krvi [2] . Tento duální agonistický účinek na receptory činí GLP-2 účinnější než jediní agonisté receptoru GLP-1 při podpoře sekrece inzulínu a inhibici uvolňování glukagonu [2].
Oddálení vyprázdnění žaludku a zvýšení sytosti: GLP-2 může oddálit vyprazdňování žaludku, prodloužit dobu setrvání potravy v žaludku, zpomalit rychlost vstřebávání živin a zabránit prudkému vzestupu postprandiální hladiny glukózy v krvi. Jeho účinek na vyprazdňování žaludku je srovnatelný s účinkem agonistů receptoru GLP-1. Zároveň působí na centrální nervovou soustavu, zvyšuje sytost, snižuje chuť k jídlu a příjem potravy, což je vhodné zejména při potížích s obezitou často provázenou pacienty s metabolismem 2. typu, pomáhá zlepšovat inzulínovou rezistenci a celkový metabolický stav [2].
Zlepšení citlivosti na inzulín a lipidový diabetes: GLP-2 může zvýšit hladinu adiponektinu, adipocytokinu souvisejícího s citlivostí na inzulín, pomáhá zlepšit citlivost na inzulín, umožňuje buňkám efektivněji vychytávat a využívat glukózu a snižovat hladinu glukózy v krvi (Anonymní, 2023). Kromě toho může také zlepšit lipidový profil, což má potenciální ochranný účinek na kardiovaskulární zdraví. Bylo prokázáno, že dokáže zlepšit krevní tlak, snížit LDL cholesterol a triglyceridy [3].
Zdroj: PubMed [5]
Jaké jsou související studie?
Účinnost na regulaci hmotnosti u pacientů s obezitou a diabetem 2. typu
Četné klinické studie potvrdily, že GLP-2 má významný účinek na hubnutí. Ve studii 'SURMOUNT-2' byla tato fáze 3, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie provedena v sedmi zemích. Dospělí (ve věku ≥ 18 let) s BMI 27 kg/m² nebo vyšší a HbA1c 7 až 10 % byli zařazeni a náhodně přiřazeni k podávání jednou týdně subkutánní injekci GLP-2 (10 mg nebo 15 mg) nebo placeba po dobu 72 týdnů. Výsledky ukázaly, že v 72. týdnu bylo procento úbytku hmotnosti ve skupinách s 10 mg a 15 mg GLP-2 -12,8 % a -14,7 %, ve srovnání s -3,2 % ve skupině s placebem. Odhadované rozdíly v léčbě GLP-2 10 mg a 15 mg ve srovnání s placebem byly -9,6 procentních bodů a -11,6 procentních bodů, v daném pořadí, což bylo statisticky významné (p < 0,0001). Navíc více pacientů, kteří dostávali léčbu GLP-2, dosáhlo prahu 5% nebo většího úbytku hmotnosti (79 - 83 % vs. 32 %) (Garvey WT, 2023). V této studii byla průměrná výchozí hmotnost 100,7 kg, BMI 36,1 kg/m⊃2 a HbA₁c 8,02 %. Po 72 týdnech léčby GLP-2 nejen významně snížil tělesnou hmotnost, ale měl také pozitivní vliv na kontrolu hladiny glukózy v krvi [4].
Zlepšení diabetické neuropatie
Studie poukázaly na to, že GLP1-RA mohou snížit riziko demence u pacientů s metabolismem 2. typu zlepšením paměti, učení a překonáním kognitivních poruch. Jako duální GIP-RA/GLP-1RA v neuroblastomové buněčné linii (SHSY5Y) výzkum zjistil, že GLP-2 má vliv na markery růstu neuronů (CREB a BDNF), apoptózy (poměr BAX/Bcl2), diferenciace (pAkt, MAP2, GAP43 a AGGLBL4) a inzulínové rezistence (SGLORBS1,3GLUT1). Výsledky zdůrazňují úlohu GLP-2 při aktivaci dráhy pAkt/CREB/BDNF a downstream signálních kaskád a jeho neuroprotektivní účinnost, což naznačuje, že může působit proti účinkům spojeným s hyperglykémií a inzulínovou rezistencí na neuronální úrovni. GLP-2 proto může zlepšit neurodegeneraci způsobenou hyperglykémií a překonat neuronální inzulínovou rezistenci, což poskytuje nový pohled na zlepšení neuropatie související s metabolismem [5].
Pokrok ve výzkumu v léčbě diabetu 2. typu
Jako nový typ hypoglykemického léku se GLP-2 stal prvním duálním agonistou GIP/GLP-1R schváleným pro léčbu metabolismu ve Spojených státech. Řada rozsáhlých klinických studií potvrdila jeho významné účinky na snížení hladiny glukózy v krvi a na hubnutí a má potenciál v kardiovaskulární ochraně. Koncept syntetických peptidů otevřel GLP-2 mnoho neznámých možností. Probíhající studie (NCT04166773) a důkazy naznačují, že jde o slibný lék v oblasti nealkoholického ztučnění jater (NAFLD), renální a neuroprotekce [6] (Ma Z, 2023).
Dlouhodobý dopad GLP-2 na kardiovaskulární zdraví
GLP-2 může snížit riziko kardiovaskulárních onemocnění podporou hubnutí. Studie zkoumala dopad GLP-2 na obezitu a kardiovaskulární onemocnění u dospělých Američanů [7] . Studie zjistila, že mezi dospělými Američany způsobilými pro léčbu GLP-2 po léčbě 15 mg GLP-2 odhadem 70,6 % a 56,7 % dospělých ztratilo ≥ 15 % a ≥ 20 % své tělesné hmotnosti, což znamená 58,8% snížení počtu obézních lidí. U osob bez kardiovaskulárního onemocnění se odhadované 10leté riziko kardiovaskulárních onemocnění snížilo z 10,1 % 'před léčbou' na 7,7 % 'po léčbě', s absolutním snížením rizika o 2,4 % a snížením relativního rizika o 23,6 %, což zabrání 2 milionům kardiovaskulárních onemocnění.
Závěrem lze říci, že GLP-2 je nový typ duálního agonisty receptorů GIP a GLP-1, který má velký význam v léčbě metabolismu 2. typu a obezity. Dokáže účinněji podporovat sekreci inzulinu, inhibovat sekreci glukagonu, přesně regulovat glykémii, snižovat riziko komplikací, zlepšovat funkci beta buněk pankreatu, oddalovat progresi metabolismu a má kardioprotektivní účinek. Při léčbě obezity dokáže účinně snížit příjem potravy, snížit chuť k jídlu, zvýšit pocit sytosti, pomoci obézním pacientům zhubnout a snížit riziko komplikací souvisejících s obezitou. Může také zlepšit inzulínovou rezistenci a metabolismus lipidů. Kromě toho vykazuje potenciál při léčbě metabolických abnormálních onemocnění, jako je nealkoholická steatohepatitida, syndrom spánkové apnoe a srdeční selhání, a může současně zlepšit řadu metabolických ukazatelů, což poskytuje komplexnější plán léčby. Jeho injekční metoda jednou týdně je vhodná pro použití a může zlepšit compliance pacientů k léčbě. Účinnou kontrolou hladiny glukózy v krvi a hmotnosti a snížením rizika komplikací může výrazně zlepšit fyzickou kondici pacientů, zlepšit jejich schopnost každodenní aktivity a kvalitu života, zvýšit jejich důvěru v kontrolu onemocnění, snížit jejich psychickou zátěž a zlepšit jejich sociální adaptabilitu.
O autorovi
Všechny výše uvedené materiály jsou zkoumány, upravovány a sestavovány společností Cocer Peptides.
Autor vědeckého časopisu
Dr. William T. Garvey je významný vědec a výzkumník přidružený k řadě prestižních institucí, včetně University of Alabama v Birminghamu, Aston University a Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Jeho akademické zázemí a odborné zkušenosti pokrývají širokou škálu oborů v rámci lékařských a vědeckých oborů. Dr. Garvey významně přispěl v oblastech endokrinologie a metabolismu, výživy a dietetiky, biochemie a molekulární biologie, jakož i všeobecného a interního lékařství se zvláštním zaměřením na kardiovaskulární systém a kardiologii. Jeho práce byla široce uznávána a oceněna, zejména byl jmenován vysoce citovaným výzkumníkem v kategorii Cross-Field pro rok 2023 i 2024, což odráží podstatný dopad a vliv jeho výzkumu na širší vědeckou komunitu.
Výzkumné zájmy a odborné znalosti Dr. Garveyho se týkají různých aspektů metabolických onemocnění a jejich léčby. Aktivně se podílí na studiu metabolismu mellitu, obezity a souvisejících komplikací s cílem odhalit nové terapeutické strategie a zlepšit výsledky pacientů. Jeho práce zahrnuje základní vědecký výzkum, klinické testy a translační studie, čímž překlenuje propast mezi laboratorními nálezy a reálnými medicínskými aplikacemi. Dr. Garvey svým rozsáhlým výzkumem přispěl k hlubšímu pochopení základních mechanismů metabolických poruch a pomohl utvářet klinické směrnice a léčebné protokoly v oblasti endokrinologie a metabolismu. Dr. William T. Garvey je uveden v odkazu na citaci [4 ].
