GLP-210 мг

▎ GLP-2 бүтэц

Эх сурвалж: PubChem

Дараалал: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Молекулын томъёо: C 225H 348N 48O68 Молекулын жин: 4813 г/моль CAS дугаар: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Ижил нэр: Zepbound; Мунжаро

▎ GLP-2 судалгаа

GLP-2-ийн судалгааны үндэс нь юу вэ?

GLP-2 нь синтетик полипептид эм юм. Түүний судалгаа, хөгжүүлэлт нь тухайн үеийн 2-р хэлбэрийн бодисын солилцоо, таргалалтын эмчилгээнд одоо байгаа GLP-1 рецепторын агонистуудын хязгаарлалтыг гүн гүнзгий ойлгосоноос үүдэлтэй. Хэдийгээр GLP-1 рецепторын агонистууд нь цусан дахь сахарын хэмжээг хянах, жингээ хасахад маш сайн гүйцэтгэлтэй байсан ч GIP рецепторыг идэвхжүүлэх нь харьцангуй сул байгааг эрдэмтэд тогтоосон бөгөөд энэ нь эмийн үр нөлөөг тодорхой хэмжээгээр хязгаарладаг. Тиймээс судалгаа, хөгжүүлэлтийн баг цусан дахь сахарын хэмжээг илүү цогц, үр дүнтэй хянах, жингийн менежментэд хүрэхийн тулд GIPR болон GLP-1R-ийг нэгэн зэрэг идэвхжүүлж чадах шинэ эмийг бүтээхээр зорьсон ^[1].

GLP-2-ийн судалгаа, хөгжүүлэлтийн явцад эрдэмтэд олон тооны суурь судалгаа, эмнэлзүйн туршилтуудыг хийсэн. Эмнэлзүйн өмнөх судалгааны үе шатанд GLP-2-ийн фармакодинамик шинж чанарыг нарийвчлан үнэлэхийн тулд амьтдын туршилтыг ашигласан. Үр дүн нь цусан дахь сахарын хэмжээг хянах, жин хасах чадвартай болохыг баталж, дараагийн эмнэлзүйн туршилтуудын үндэс суурийг тавьсан юм. Үүний дараа GLP-2 нь I, II, III үе шатуудыг багтаасан эмнэлзүйн туршилтын шатанд орсон. I үе шат нь эмийн аюулгүй байдал, тэсвэрлэх чадвар, фармакокинетик шинж чанарыг голчлон үнэлж, үр дүн нь сайн аюулгүй байдал, тэсвэрлэх чадварыг харуулсан. II үе шат нь 2-р хэлбэрийн бодисын солилцооны эмгэг бүхий өвчтөнүүдэд янз бүрийн тунгийн үр нөлөө, аюулгүй байдлыг судалж, үр дүнтэй тунгийн хүрээг урьдчилан тодорхойлсон. SURPASS цуврал судалгаа зэрэг 3-р үе шатны гол эмнэлзүйн туршилтуудад 2-р хэлбэрийн метаболизм бүхий олон тооны өвчтөнүүд хамрагдсан. Үр дүн нь GLP-2 нь цусан дахь сахарын хэмжээ болон жинг бууруулахад GLP-1 зэрэг GLP-1 рецепторын агонистуудаас хамаагүй илүү байсан нь маркетингийн хэрэглээнд хүчтэй нотолгоо болж байгааг харуулж байна ^[1].

GLP-2 нь 39 амин хүчлээс тогтсон полипептид бөгөөд тогтвортой байдал, фармакодинамикийг сайжруулах үүднээс бүтцийг нь өөрчилсөн. Түүний өвөрмөц бүтцийн загвар нь GIP ба GLP-1 гэсэн хоёр инкретинийн нөлөөг нэг молекулд нэгтгэж, цусан дахь глюкозын хяналтанд оролцдог дааврын рецепторуудыг давхар механизмаар идэвхжүүлдэг. Тодруулбал, нэг талаас инсулины шүүрлийг дэмжих нойр булчирхайд үйлчилж, цусан дахь глюкозыг бууруулах глюкагон ялгаралтыг саатуулдаг; нөгөө талаас төв мэдрэлийн системд үйлчилж, ходоодны хоосолтыг удаашруулж, цатгалыг нэмэгдүүлж, хоолны дуршил, хоол хүнсний хэрэглээг бууруулж, жингээ зохицуулдаг. Энэхүү хос механизм нь GLP-2-ыг 2-р хэлбэрийн бодисын солилцоо, таргалалтын эмчилгээнд онцгой давуу талтай болгож, өвчтөнд илүү цогц эмчилгээний сонголтоор хангадаг ^[1].

GLP-2-ийн үйл ажиллагааны механизм юу вэ?

GLP-2 нь цусан дахь сахарын хэмжээг дараах олон механизмаар бууруулдаг.

GLP-1 рецепторыг идэвхжүүлэх: GLP-2 нь нойр булчирхайн бета эсүүд дээрх GLP-1 рецепторуудтай холбогдож, байгалийн GLP-1-ийн үйлдлийг дуурайдаг. GLP-1 нь гэдэснээс ялгардаг даавар бөгөөд глюкозын гомеостазыг хадгалахад чухал үүрэгтэй. Энэ нь инсулины нийлэгжилт, шүүрэл, глюкозын мэдрэгчийг дэмжиж, ханасан байдлыг дэмжиж, хоолны дуршлыг дарах зорилгоор глюкагоны шүүрлийг бууруулдаг. 2-р хэлбэрийн бодисын солилцоотой өвчтөнд инсулины шүүрэл хангалтгүй эсвэл эсийн инсулинд мэдрэмтгий чанар буурах нь цусан дахь глюкозын хэмжээ ихсэхэд хүргэдэг. GLP-2 нь GLP-1 рецепторыг идэвхжүүлж, цусан дахь глюкозын хяналтыг сайжруулснаар инсулины шүүрлийг нэмэгдүүлдэг. Үүний зэрэгцээ GLP-1 рецепторыг идэвхжүүлснээр глюкагоны ялгаралтыг саатуулж, цусан дахь глюкозын эх үүсвэрийг бууруулж, цусан дахь сахарын хэмжээг хянахад хувь нэмэр оруулдаг ^[2].

GIP рецепторыг идэвхжүүлэх: GLP-2 нь GIP рецепторуудад үйлчилдэг ба түүний идэвхжүүлэлт нь инсулины мэдрэмж, шүүрлийг нэмэгдүүлдэг. GIP рецепторууд нь ихэвчлэн нойр булчирхайн бета эс зэрэг эдэд байдаг. Идэвхжүүлсний дараа эсийн доторх дохионы дамжуулалтаар инсулины шүүрэл нэмэгдэж, эсийн инсулинд үзүүлэх хариу урвал нэмэгдэж, цусан дахь глюкозыг илүү үр дүнтэй бууруулдаг ^[2] . Энэхүү хос рецепторын агонист нөлөө нь GLP-2-ийг нэг GLP-1 рецептор агонистуудаас илүү үр дүнтэй болгодог бөгөөд инсулины шүүрлийг дэмжиж, глюкагон ялгаралтыг саатуулдаг ^[2].

Ходоодны хоосолтыг удаашруулж, цатгалыг нэмэгдүүлнэ: GLP-2 нь ходоодны хоосолтыг удаашруулж, хоол хүнс ходоодонд байх хугацааг уртасгаж, шим тэжээлийн шимэгдэлтийг удаашруулж, идсэний дараа цусан дахь глюкозын хэмжээ огцом нэмэгдэхээс сэргийлдэг. Ходоодны хоосолтод үзүүлэх нөлөө нь GLP-1 рецепторын агонистуудтай адил юм. Үүний зэрэгцээ төв мэдрэлийн системд нөлөөлж, ханасан байдлыг нэмэгдүүлж, хоолны дуршилыг бууруулж, хоол хүнсний хэрэглээг бууруулдаг бөгөөд энэ нь 2-р хэлбэрийн бодисын солилцооны эмгэгтэй өвчтөнүүдэд ихэвчлэн дагалддаг таргалалтын асуудалд илүү тохиромжтой бөгөөд инсулины эсэргүүцэл ба бодисын солилцооны ерөнхий байдлыг сайжруулахад тусалдаг ^[2].

Инсулины мэдрэмтгий байдал ба липидийн чихрийн шижин өвчнийг сайжруулах: GLP-2 нь инсулинд мэдрэмтгий холбоотой адипоцитокин болох адипонектины түвшинг нэмэгдүүлж, инсулины мэдрэмжийг сайжруулж, эсүүд глюкозыг илүү үр дүнтэй шингээж, хэрэглэх, цусан дахь глюкозыг бууруулахад тусалдаг (Anonymous, 2023). Нэмж дурдахад энэ нь липидийн профайлыг сайжруулж, зүрх судасны эрүүл мэндэд хамгаалах нөлөө үзүүлдэг. Энэ нь цусны даралтыг сайжруулж, LDL холестрин, триглицеридийг бууруулах чадвартай болох нь батлагдсан ^[3].

Эх сурвалж: PubMed ^[5]

Холбогдох судалгаанууд юу вэ?

Таргалалт, 2-р хэлбэрийн чихрийн шижинтэй өвчтөнүүдийн жингийн менежментийн үр нөлөө

Олон тооны эмнэлзүйн судалгаагаар GLP-2 нь жин хасахад ихээхэн нөлөө үзүүлдэг болохыг баталсан. 'SURMOUNT-2' судалгаанд энэ 3-р үе шат, давхар сохор, санамсаргүй, плацебо хяналттай туршилтыг долоон оронд явуулсан. Насанд хүрэгчид (≥ 18 нас) BMI 27 кг / м⊃2; эсвэл түүнээс дээш, HbA₁c 7-10% -ийг бүртгэж, 72 долоо хоногийн турш долоо хоногт нэг удаа арьсан доорх GLP-2 (10 мг эсвэл 15 мг) эсвэл плацебо тарихаар санамсаргүй байдлаар томилсон. Үр дүн нь 72 дахь долоо хоногт GLP-2 10 мг ба 15 мг бүлгийн жингийн алдагдал -12.8% ба -14.7% байсан бол плацебо бүлгийн -3.2% байсан. Плацеботой харьцуулахад GLP-2 10 мг ба 15 мг-ийн эмчилгээний тооцоолсон ялгаа нь статистикийн хувьд чухал ач холбогдолтой байсан (p<0.0001) -9.6 хувь ба -11.6 хувийн пункт байсан. Нэмж дурдахад, GLP-2 эмчилгээ хийлгэж буй илүү олон өвчтөн жин хасах 5% ба түүнээс дээш (32% -ийн эсрэг 79-83%) (Garvey WT, 2023) босгонд хүрсэн байна. Энэ судалгаагаар дундаж суурь жин 100.7 кг, BMI 36.1 кг/м⊃2;, HbA₁c 8.02% байна. 72 долоо хоногийн эмчилгээний дараа GLP-2 нь биеийн жинг мэдэгдэхүйц бууруулаад зогсохгүй цусан дахь глюкозын хяналтад эерэг нөлөө үзүүлсэн ^[4].

Чихрийн шижингийн мэдрэлийн эмгэгийг сайжруулах

Судалгаанаас үзэхэд GLP1-RAs нь санах ой, суралцах чадварыг сайжруулж, танин мэдэхүйн сулралыг даван туулах замаар 2-р хэлбэрийн бодисын солилцооны эмгэг бүхий өвчтөнүүдэд сэтгэцийн эмгэгийн эрсдлийг бууруулж чадна. Хос GIP-RA/GLP-1RA болох нейробластома эсийн шугамд (SHSY5Y) GLP-2 нь мэдрэлийн эсийн өсөлт (CREB ба BDNF), апоптоз (BAX/Bcl2 харьцаа), ялгах (pAkt, MAP2, GAP43, болон AGBLGLUT) болон инсулин, GLUT3 (AGBLGLUT4) зэрэгт нөлөөлдөг болохыг судалгаагаар тогтоожээ. SORBS1). Үр дүн нь GLP-2-ийн pAkt/CREB/BDNF зам болон доод урсгалын дохионы каскадыг идэвхжүүлэх үүрэг, түүний мэдрэлийн хамгаалалтын үр нөлөөг онцолж байгаа нь нейроны түвшинд гипергликеми болон инсулины эсэргүүцэлтэй холбоотой үр нөлөөг эсэргүүцэж чадна гэдгийг харуулж байна. Тиймээс GLP-2 нь гипергликемийн улмаас үүссэн мэдрэлийн доройтлыг сайжруулж, мэдрэлийн эсийн инсулины эсэргүүцлийг даван туулж, бодисын солилцоотой холбоотой мэдрэлийн эмгэгийг сайжруулах шинэ ойлголтыг өгдөг ^[5].

2-р хэлбэрийн чихрийн шижин өвчнийг эмчлэх судалгааны ахиц дэвшил

Гипогликемийн шинэ төрлийн эмийн хувьд GLP-2 нь АНУ-д метаболизмын эмчилгээнд хэрэглэхийг зөвшөөрсөн анхны хос GIP/GLP-1R агонист болжээ. Цусан дахь глюкозыг мэдэгдэхүйц бууруулж, жингээ хасдаг болохыг хэд хэдэн том хэмжээний эмнэлзүйн туршилтууд баталж, зүрх судасны тогтолцоог хамгаалах чадвартай. Синтетик пептидийн тухай ойлголт нь GLP-2-д үл мэдэгдэх олон боломжийг нээж өгсөн. Үргэлжилж буй туршилтууд (NCT04166773) ба нотлох баримтууд нь элэгний архины бус өөхний өвчин (NAFLD), бөөр болон мэдрэлийн хамгаалалтын салбарт ирээдүйтэй эм болохыг харуулж байна ^[6] (Ma Z, 2023).

Зүрх судасны эрүүл мэндэд GLP-2-ийн урт хугацааны нөлөө

GLP-2 нь жингээ хасах замаар зүрх судасны өвчний эрсдлийг бууруулдаг. Америкийн насанд хүрэгчдийн таргалалт, зүрх судасны өвчинд GLP-2 нөлөөллийг судалсан судалгаа ^[7] . Судалгаанаас үзэхэд GLP-2 эмчилгээнд хамрагдах боломжтой Америкийн насанд хүрэгчдийн дунд 15 мг GLP-2 эмчилгээ хийсний дараа насанд хүрэгчдийн ойролцоогоор 70.6% болон 56.7% нь биеийн жингийн ≥ 15% ба ≥ 20% -ийг хассан нь таргалалттай хүмүүсийн тоо 58.8% буурсан гэсэн үг юм. Зүрх судасны өвчлөлгүй хүмүүсийн дунд 10 жилийн хугацаанд зүрх судасны өвчнөөр өвчлөх эрсдэл 10.1%-иас 'эмчилгээний дараа' 7.7%-иар буурч, үнэмлэхүй эрсдэл 2.4%-иар, харьцангуй эрсдэл 23.6%-иар буурч, 2 сая зүрх судасны өвчлөлөөс урьдчилан сэргийлсэн байна.

Дүгнэж хэлэхэд, GLP-2 нь GIP ба GLP-1 рецепторуудын шинэ төрлийн хос агонист бөгөөд 2-р хэлбэрийн бодисын солилцоо, таргалалтын эмчилгээнд ихээхэн ач холбогдолтой юм. Энэ нь инсулины шүүрлийг илүү үр дүнтэй дэмжиж, глюкагон шүүрлийг дарангуйлж, цусан дахь глюкозыг нарийн зохицуулж, хүндрэлийн эрсдлийг бууруулж, нойр булчирхайн бета эсийн үйл ажиллагааг сайжруулж, бодисын солилцооны явцыг удаашруулж, зүрхийг хамгаалах нөлөөтэй. Таргалалтын эмчилгээнд энэ нь хоолны хэрэглээг үр дүнтэй бууруулж, хоолны дуршил бууруулж, цатгалыг нэмэгдүүлж, таргалалттай өвчтөнүүдэд жингээ хасахад тусалдаг ба таргалалттай холбоотой хүндрэлийн эрсдлийг бууруулдаг. Энэ нь инсулины эсэргүүцэл, липидийн солилцоог сайжруулдаг. Нэмж дурдахад, энэ нь согтууруулах ундааны бус стеатогепатит, нойрны апноэ синдром, зүрхний дутагдал зэрэг бодисын солилцооны эмгэгийн эмгэгийг эмчлэх боломжтой бөгөөд бодисын солилцооны олон үзүүлэлтийг нэгэн зэрэг сайжруулж, илүү цогц эмчилгээний төлөвлөгөө гаргах боломжтой. Долоо хоногт нэг удаа тарилгын арга нь хэрэглэхэд тохиромжтой бөгөөд өвчтөний эмчилгээг дагаж мөрдөх чадварыг сайжруулдаг. Цусан дахь сахарын хэмжээ, жинг үр дүнтэй хянаж, хүндрэл гарах эрсдэлийг бууруулснаар өвчтөний биеийн байдлыг эрс сайжруулж, өдөр тутмын хөдөлгөөний чадвар, амьдралын чанарыг сайжруулж, өвчний хяналтанд итгэх итгэлийг нэмэгдүүлж, сэтгэл зүйн ачааллыг бууруулж, нийгэмд дасан зохицох чадварыг сайжруулна.

Зохиогчийн тухай

Дээр дурдсан материалыг Cocer Peptides компани судалж, засварлаж, эмхэтгэсэн.

Шинжлэх ухааны сэтгүүлийн зохиолч

Доктор Уильям Т.Гарви нь Бирмингемийн Алабамагийн их сургууль, Астоны их сургууль, Бирмингемийн ахмад дайчдын эрүүл мэндийн төв зэрэг олон нэр хүндтэй байгууллагуудтай хамтран ажилладаг нэр хүндтэй эрдэмтэн, судлаач юм. Түүний эрдмийн мэдлэг, мэргэжлийн туршлага нь анагаах ухаан, шинжлэх ухааны салбарт өргөн хүрээний салбаруудыг хамардаг. Доктор Гарвей дотоод шүүрэл ба бодисын солилцоо, хоол тэжээл ба хоолны дэглэм, биохими ба молекул биологи, түүнчлэн ерөнхий болон дотоод анагаах ухааны салбарт ихээхэн хувь нэмэр оруулсан бөгөөд зүрх судасны систем, зүрх судлалд онцгой анхаарал хандуулдаг. Түүний ажлыг өргөнөөр хүлээн зөвшөөрч, өргөмжилж, 2023, 2024 онуудад “Cross Field” ангилалд Өндөр иш татсан судлаачаар шалгарсан нь түүний судалгааны ажлын өргөн хүрээний шинжлэх ухааны нийгэмлэгт үзүүлэх нөлөөлөл, нөлөөллийг харуулсан юм.

Доктор Гарвейгийн судалгааны сонирхол, туршлага нь бодисын солилцооны өвчин, тэдгээрийн менежментийн янз бүрийн асуудалд өргөн хүрээтэй байдаг. Тэрээр бодисын солилцоо, таргалалт, түүнтэй холбоотой хүндрэлүүдийг судлахад идэвхтэй оролцож, эмчилгээний шинэ стратегийг олж илрүүлэх, өвчтөний үр дүнг сайжруулах зорилготой. Түүний ажил нь шинжлэх ухааны суурь судалгаа, эмнэлзүйн туршилт, орчуулгын судалгааг багтаасан бөгөөд лабораторийн үр дүн болон эмнэлгийн бодит хэрэглээ хоорондын зөрүүг холбосон. Доктор Гарви өөрийн өргөн хүрээтэй судалгаагаараа бодисын солилцооны эмгэгийн үндсэн механизмыг илүү гүнзгий ойлгоход хувь нэмрээ оруулж, дотоод шүүрлийн болон бодисын солилцооны чиглэлээр эмнэлзүйн удирдамж, эмчилгээний протоколыг боловсруулахад тусалсан. Доктор Уильям Т.Гарвейг ишлэл ^[4 ]-д оруулсан болно.

▎ Холбогдох ишлэлүүд

[1] Nowak M, Nowak W, Grzeszczak W. GLP-2 - хос GIP/GLP-1 рецептор агонист - 2-р хэлбэрийн метаболизмын эмчилгээнд бодисын солилцооны үйл ажиллагаа бүхий шинэ чихрийн шижингийн эсрэг эм [J]. Endokrynologia Polska, 2022,73(4):745-755.DOI:10.5603/EP.a2022.0029.

[2] Нэргүй. GLP-2: 2-р хэлбэрийн чихрийн шижин өвчнийг эмчлэх хос глюкозоос хамааралтай инсулинотроп полипептид ба глюкагон төст пептид-1 агонист: Erratum.[J]. American Journal of Therapeutics, 2023,30(3):e311.DOI:10.1097/MJT.000000000001634.

[3] Форзано I, Varzideh F, Avvisato R, et al. GLP-2: Системчилсэн шинэчлэлт[J]. Молекулын шинжлэх ухааны олон улсын сэтгүүл, 2022,23(23).DOI:10.3390/ijms232314631.

[4] Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM, et al. GLP-2 нь 2-р хэлбэрийн бодисын солилцоотой хүмүүсийн таргалалтын эмчилгээнд долоо хоногт нэг удаа (SURMOUNT-2): давхар сохор, санамсаргүй байдлаар, олон төвт, плацебо хяналттай, 3-р үе шатны туршилт[J]. Lancet, 2023,402(10402):613-626.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01200-X.

[5] Fontanella RA, Ghosh P, Pesapane A, et al. GLP-2 нь олон молекулын замаар мэдрэлийн доройтлоос сэргийлдэг[J]. Орчуулгын анагаах ухааны сэтгүүл, 2024,22(1).DOI:10.1186/s12967-024-04927-z.

[6] Ма З, Жин К, Юэ М, нар. 2-р хэлбэрийн чихрийн шижин өвчний өсөн нэмэгдэж буй од болох GLP-2 рецепторын коагонист GIP/GLP-1-ийн судалгааны явц[J]. Чихрийн шижингийн судалгааны сэтгүүл, 2023,2023.DOI:10.1155/2023/5891532.

[7] Wong ND, Karthikeyan H, Fan W. АНУ-ын хүн амын эрх ба GLP-2 эмчилгээний таргалалтын тархалт ба зүрх судасны өвчний үйл явдалд үзүүлэх нөлөөлөл[J]. Зүрх судасны эм ба эмчилгээ, 2024.DOI:10.1007/s10557-024-07583-z.

ЭНЭ Вэб сайтад тавигдсан БҮХ НИЙТЛЭЛ, БҮТЭЭГДЭХҮҮНИЙН МЭДЭЭЛЭЛ ЗӨВХӨН МЭДЭЭЛЭЛ ТҮГЭЭХ, БОЛОВСРУУЛАХ ЗОРИЛГООР БАЙНА.  

Энэ вэб сайтад байгаа бүтээгдэхүүнүүд нь зөвхөн in vitro судалгаанд зориулагдсан болно. In vitro судалгаа (Латин: *шилэн дотлэг судлал зэрэг салбарт оршдог. Судалгааны эдгээр нарийн талбарт чиглэгдсэн карьераараа тэрээр анагаахын шинжлэх ухааны эдгээр чухал салбаруудын мэдлэг, ойлголтыг ахиулахад хувь нэмрээ оруулсан.Нүүрстөрөгч-азотын холбоо нь энгийн нэг холбоо биш юм. Хүчилтөрөгч, нүүрстөрөгч, азотын атомуудад электронууд тасралтгүй хуваагддаг. Энэхүү электрон хуваалт нь тодорхой резонансын бүтцийг бий болгодог. Бонд нь хэсэгчилсэн давхар бондын шинж чанарыг олж авдаг. Энэ нь орон зайд чөлөөтэй эргэлдэж чадахгүй. Оролцсон зургаан атом нь хатуу, хавтгай геометрт үүрд түгжигдсэн хэвээр байна. Транс тохиргоо нь байгалийн жамаар маш их таалагддаг. Энэ нь хөрш зэргэлдээх том хажуугийн гинжний хооронд хүчтэй стерик мөргөлдөөнөөс сэргийлдэг. Пролин нь cis-ийн тохиргоонд тохиолддог ховор тохиолдол юм. Энэхүү геометрийн түгжээ нь молекулын уян хатан байдлыг үндсэндээ хязгаарладаг.