GLP-210 мг

▎ GLP-2 құрылымы

▎ GLP-2 Research

GLP-2 зерттеуінің негізі қандай?

GLP-2 синтетикалық полипептидті препарат болып табылады. Оның зерттеулері мен әзірлемесі сол кездегі 2 типті метаболизмді және семіздікті емдеуде бар GLP-1 рецепторларының агонистерінің шектеулерін терең түсінуден туындайды. GLP-1 рецепторларының агонистері қандағы глюкозаны бақылауда және салмақ жоғалтуда тамаша көрсеткіштерді көрсеткенімен, ғалымдар олардың GIP рецепторын белсендіруі салыстырмалы түрде әлсіз екенін анықтады, бұл белгілі бір дәрежеде препараттардың тиімділігін шектейді. Сондықтан зерттеу және әзірлеу тобы қандағы глюкозаны жан-жақты және тиімді бақылауға және салмақты басқаруға қол жеткізу үшін GIPR және GLP-1R екеуін де белсендіретін жаңа препаратты әзірлеуге міндеттелді ^[1].

GLP-2 ғылыми-зерттеу және әзірлеу процесінде ғалымдар көптеген іргелі зерттеулер мен клиникалық сынақтарды жүргізді. Клиникаға дейінгі зерттеу кезеңінде GLP-2 фармакодинамикалық қасиеттерін мұқият бағалау үшін жануарларға жасалған тәжірибелер қолданылды. Нәтижелер оның қандағы глюкозаны бақылаудағы және салмақ жоғалтудағы әлеуетін растап, кейінгі клиникалық сынақтардың негізін қалады. Кейіннен GLP-2 I, II және III фазаларды қамтитын клиникалық сынақ кезеңіне өтті. I кезең негізінен препараттың қауіпсіздігін, төзімділігін және фармакокинетикалық қасиеттерін бағалады және нәтижелер жақсы қауіпсіздік пен төзімділікті көрсетті. II фаза 2 типті метаболизмі бар емделушілерде әртүрлі дозалардың тиімділігі мен қауіпсіздігін әрі қарай зерттеп, тиімді доза диапазонын алдын ала анықтады. SURPASS зерттеулер сериясы сияқты негізгі III фазалық клиникалық зерттеулерге 2 типті метаболизмі бар пациенттердің көп саны қатысты. Нәтижелер GLP-2 қандағы глюкоза мен салмақты төмендетуде GLP-1 сияқты қолданыстағы GLP-1 рецепторларының агонистерінен айтарлықтай жоғары екенін көрсетті, бұл маркетингтік қолдану үшін күшті дәлелдер береді ^[1].

GLP-2 39 амин қышқылынан тұратын полипептид болып табылады және оның құрылымы тұрақтылығы мен фармакодинамикасын жақсарту үшін өзгертілген. Оның бірегей құрылымдық дизайны оған екі инкретиннің, GIP және GLP-1 әсерін қос механизм арқылы қандағы глюкозаны бақылауға қатысатын гормондық рецепторларды белсендіретін бір молекулаға біріктіруге мүмкіндік береді. Атап айтқанда, бір жағынан, ол инсулин секрециясын ынталандыру және қандағы глюкозаны төмендету үшін глюкагонның бөлінуін тежеу ​​үшін ұйқы безіне әсер етеді; екінші жағынан, ол орталық жүйке жүйесіне әсер етеді, асқазанның босатылуын кешіктіреді, қанықтылықты арттырады, тәбетті және тағамды тұтынуды азайтады және салмақты басқаруға қол жеткізеді. Бұл қос механизм GLP-2-ге 2 типті метаболизмді және семіздікті емдеуде бірегей артықшылықтар береді, бұл пациенттерге емдеудің неғұрлым кешенді нұсқасын ұсынады ^[1].

GLP-2 әсер ету механизмі қандай?

GLP-2 қандағы глюкозаны бірнеше механизмдер арқылы төмендетеді:

GLP-1 рецепторларының белсендірілуі: GLP-2 табиғи GLP-1 әсерін имитациялай отырып, ұйқы безінің бета жасушаларындағы GLP-1 рецепторларымен байланысады. GLP-1 - глюкоза гомеостазын сақтау үшін өте маңызды ішекте өндірілетін гормон. Ол инсулин синтезін, секрецияны және глюкозаны сезінуді ынталандырады және қанықтыру және тәбетті басу үшін глюкагон секрециясын азайтады. 2 типті метаболизмі бар науқастарда инсулин секрециясының жеткіліксіздігі немесе инсулинге жасушалық сезімталдықтың төмендеуі қандағы глюкозаның жоғарылауына әкеледі. GLP-2 GLP-1 рецепторларын белсендіру арқылы инсулин секрециясын арттырады, қандағы глюкозаны бақылауды жақсартады. Сонымен қатар, GLP-1 рецепторларының активтенуі глюкагонның бөлінуін тежей алады, қандағы глюкозаның көздерін одан әрі төмендетеді және қандағы глюкозаны бақылауға ықпал етеді ^[2].

GIP рецепторларының белсендірілуі: GLP-2 GIP рецепторларына әсер етеді және оның белсендірілуі инсулинге сезімталдық пен секрецияны күшейтуі мүмкін. GIP рецепторлары негізінен ұйқы безінің бета жасушалары сияқты тіндерде болады. Белсендірілгеннен кейін жасушаішілік сигнал жолы арқылы инсулин секрециясы жоғарылайды және жасушаның инсулинге реакциясы күшейеді, қандағы глюкозаны тиімдірек төмендетеді ^[2] . Бұл қос рецепторлы агонист әсері инсулин секрециясын ынталандыруда және глюкагонның бөлінуін тежеуде GLP-2 бір GLP-1 рецепторларының агонистеріне қарағанда тиімдірек етеді ^[2].

Асқазанның босатылуын кешіктіру және қанықтыруды арттыру: GLP-2 асқазанның босатылуын кешіктіреді, асқазанда тағамның болу уақытын ұзартады, қоректік заттардың сіңу жылдамдығын бәсеңдетеді және тамақтан кейінгі қандағы глюкозаның күрт көтерілуіне жол бермейді. Оның асқазанның босатылуына әсері GLP-1 рецепторларының агонистерімен салыстырмалы. Сонымен қатар, ол орталық жүйке жүйесіне әсер етеді, қанықтыруды арттырады, тәбетті және тағамды тұтынуды азайтады, бұл әсіресе 2 типті метаболизмі бар науқастармен бірге жүретін семіздік мәселесіне өте қолайлы, инсулинге төзімділікті және жалпы метаболикалық жағдайды жақсартуға көмектеседі ^[2].

Инсулинге сезімталдықты және липидті қант диабетін жақсарту: GLP-2 инсулинге сезімталдықпен байланысты адипоцитокин адипонектин деңгейін жоғарылатады, инсулинге сезімталдықты жақсартуға көмектеседі, жасушаларға глюкозаны тиімдірек қабылдауға және пайдалануға мүмкіндік береді және қандағы глюкозаны төмендетеді (Анонимді, 2023). Сонымен қатар, ол жүрек-қан тамырлары денсаулығына әлеуетті қорғаныс әсері бар липидті профильді жақсарта алады. Оның қан қысымын жақсартуға, LDL холестеринді және триглицеридтерді төмендетуге қабілетті екендігі дәлелденді ^[3].

Дереккөз: PubMed ^[5]

Қандай зерттеулер байланысты?

Семіздік және 2 типті қант диабеті бар науқастарда салмақты басқарудың тиімділігі

Көптеген клиникалық зерттеулер GLP-2 салмақ жоғалтуға айтарлықтай әсер ететінін растады. 'SURMOUNT-2' зерттеуінде бұл 3-фаза, қос соқыр, рандомизацияланған, плацебо-бақыланатын сынақ жеті елде жүргізілді. BMI 27 кг/м⊃2 болатын ересектер (≥ 18 жас); немесе одан жоғары және HbA₁c 7 - 10% тіркелді және 72 апта бойы аптасына бір рет GLP-2 (10 мг немесе 15 мг) немесе плацебо тері астына инъекциясын алуға кездейсоқ тағайындалды. Нәтижелер 72-ші аптада GLP-2 10 мг және 15 мг топтарында салмақ жоғалту пайызы плацебо тобындағы -3,2% салыстырғанда сәйкесінше -12,8% және -14,7% болғанын көрсетті. Плацебомен салыстырғанда GLP-2 10 мг және 15 мг емдеудегі болжамды айырмашылықтар тиісінше -9,6 пайыздық тармақты және -11,6 пайыздық тармақты құрады, бұл статистикалық маңызды болды (p <0,0001). Сонымен қатар, GLP-2 ем қабылдаған пациенттердің көпшілігі 5% немесе одан да көп салмақ жоғалту шегіне жетті (79-83% және 32%) (Garvey WT, 2023). Бұл зерттеуде орташа бастапқы салмақ 100,7 кг, BMI 36,1 кг/м⊃2; және HbA₁c 8,02% болды. 72 апталық емдеуден кейін GLP-2 дене салмағын айтарлықтай төмендетіп қана қоймай, қандағы глюкозаны бақылауға оң әсер етті ^[4].

Диабеттік нейропатияны жақсарту

Зерттеулер GLP1-RA 2 типті метаболизмі бар науқастарда есте сақтауды, оқуды жақсарту және когнитивті бұзылыстарды жеңу арқылы деменция қаупін азайта алатынын көрсетті. Қосарланған GIP-RA/GLP-1RA ретінде нейробластоманың жасушалық желісінде (SHSY5Y) зерттеулер GLP-2 нейрондық өсу маркерлеріне (CREB және BDNF), апоптозға (BAX/Bcl2 қатынасы), дифференциацияға (pAkt, MAP2, GAP43 және AGBLGLUT (AGBLGLUT) және резистенттілікке (AGBLGLUT) әсер ететінін анықтады. SORBS1). Нәтижелер GLP-2-нің pAkt/CREB/BDNF жолын және төменгі ағынды сигнал беру каскадтарын белсендірудегі рөлін және оның нейропротекторлық тиімділігін атап көрсетеді, бұл оның нейрондық деңгейде гипергликемиямен және инсулинге төзімділікпен байланысты әсерлерге қарсы тұра алатынын көрсетеді. Сондықтан GLP-2 гипергликемиядан туындаған нейродегенерацияны жақсарта алады және нейрондық инсулинге төзімділікті жеңе алады, метаболизмге байланысты нейропатияның жақсаруы туралы жаңа түсініктер береді ^[5].

2 типті қант диабетін емдеудегі зерттеу барысы

Гипогликемиялық препараттың жаңа түрі ретінде GLP-2 АҚШ-та метаболизмді емдеуге рұқсат етілген алғашқы қос GIP/GLP-1R агонисті болды. Бірқатар ауқымды клиникалық зерттеулер оның қандағы глюкозаны айтарлықтай төмендететін және салмақ жоғалту әсерін растады және жүрек-қан тамырларын қорғауда әлеуеті бар. Синтетикалық пептидтер тұжырымдамасы GLP-2 үшін көптеген белгісіз мүмкіндіктерді ашты. Ағымдағы сынақтар (NCT04166773) және дәлелдер оның алкогольсіз майлы бауыр ауруы (NAFLD), бүйрек және нейропротекция салаларында перспективалы препарат екенін көрсетеді ^[6] (Ma Z, 2023).

GLP-2-нің жүрек-қан тамырлары денсаулығына ұзақ мерзімді әсері

GLP-2 салмақ жоғалтуды ынталандыру арқылы жүрек-қан тамырлары ауруларының қаупін азайтуы мүмкін. Зерттеу GLP-2-нің американдық ересектердегі семіздік пен жүрек-тамыр аурулары оқиғаларына әсерін зерттеді ^[7] . Зерттеу GLP-2 емдеуге жарамды американдық ересектер арасында 15 мг GLP-2 емдегеннен кейін ересектердің шамамен 70,6% және 56,7% сәйкесінше дене салмағының ≥ 15% және ≥ 20% жоғалтқаны анықталды, бұл семіз адамдар санының 58,8% қысқарғанын білдіреді. Жүрек-қантамыр аурулары жоқ адамдар арасында жүрек-қан тамырлары ауруларының болжамды қаупі 10,1%-дан 'емдегенге дейін' 7,7%-ға 'емден кейін' дейін төмендеді, абсолютті тәуекелді 2,4%-ға және салыстырмалы тәуекелді 23,6%-ға төмендетті, бұл 2 миллион жүрек-қан тамырлары ауруларының алдын алды.

Қорытындылай келе, GLP-2 GIP және GLP-1 рецепторларының қос агонистінің жаңа түрі болып табылады, оның 2 типті метаболизмді және семіздікті емдеуде үлкен маңызы бар. Ол инсулин секрециясын тиімдірек ынталандырады, глюкагон секрециясын тежейді, қандағы глюкозаны дәл реттейді, асқыну қаупін азайтады, ұйқы безінің бета жасушаларының жұмысын жақсартады, метаболизмнің дамуын баяулатады және кардиопротекторлық әсерге ие. Семіздікті емдеуде ол тамақ қабылдауды тиімді түрде азайтады, тәбетті төмендетеді, қанықтыруды арттырады, семіздікпен ауыратын науқастарға салмақ жоғалтуға көмектеседі және семіздікке байланысты асқынулардың қаупін азайтады. Сондай-ақ инсулинге төзімділікті және липидтер алмасуын жақсарта алады. Сонымен қатар, ол алкогольсіз стеатогепатит, ұйқы апноэ синдромы және жүрек жеткіліксіздігі сияқты метаболикалық бұзылулармен байланысты ауруларды емдеуде әлеуетті көрсетеді және бір мезгілде емдеудің кешенді жоспарын қамтамасыз ете отырып, бірнеше метаболикалық көрсеткіштерді жақсарта алады. Оның аптасына бір рет инъекция әдісін қолдану ыңғайлы және емделушінің емделуге сәйкестігін жақсарта алады. Қандағы глюкоза мен салмақты тиімді бақылау және асқыну қаупін азайту арқылы пациенттердің физикалық жағдайын айтарлықтай жақсартуға, олардың күнделікті белсенділік қабілетін және өмір сүру сапасын жақсартуға, олардың ауруды бақылауға сенімділігін арттыруға, психологиялық жүктемені азайтуға және олардың әлеуметтік бейімделуін жақсартуға болады.

Автор туралы

Жоғарыда аталған материалдардың барлығы Cocer Peptides компаниясымен зерттелген, өңделген және құрастырылған.

Ғылыми журналдың авторы

Доктор Уильям Т.Гарви – бірнеше беделді институттармен, соның ішінде Бирмингемдегі Алабама университетімен, Астон университетімен және Бирмингемдегі ардагерлер істері жөніндегі медициналық орталықпен байланысқан көрнекті ғалым және зерттеуші. Оның академиялық білімі мен кәсіби тәжірибесі медициналық және ғылыми салалардағы көптеген пәндерді қамтиды. Доктор Гарви эндокринология және метаболизм, тамақтану және диетология, биохимия және молекулалық биология, сондай-ақ жалпы және ішкі аурулар салаларына елеулі үлес қосты, жүрек-тамыр жүйесі мен кардиологияға ерекше назар аударды. Оның жұмысы кеңінен танылды және құрметтелді, атап айтқанда, 2023 және 2024 жылдарға арналған «Кросс-филд» санатындағы Жоғары сілтеме жасалған зерттеуші аталды, бұл оның зерттеулерінің кеңірек ғылыми қоғамдастыққа айтарлықтай әсері мен әсерін көрсетеді.

Доктор Гарвидің ғылыми қызығушылықтары мен тәжірибесі метаболикалық аурулардың әртүрлі аспектілеріне және оларды басқаруға қатысты. Ол жаңа терапиялық стратегияларды ашуға және пациенттердің нәтижелерін жақсартуға бағытталған метаболизмді, семіздікті және олармен байланысты асқынуларды зерттеуге белсенді қатысты. Оның жұмысы іргелі ғылыми зерттеулерді, клиникалық сынақтарды және аудармалық зерттеулерді қамтиды, зертханалық нәтижелер мен нақты әлемдегі медициналық қолданбалар арасындағы алшақтықты жояды. Доктор Гарви өзінің ауқымды зерттеулері арқылы метаболикалық бұзылулардың негізгі механизмдерін тереңірек түсінуге үлес қосты және эндокринология және метаболизм саласындағы клиникалық нұсқаулар мен емдеу хаттамаларын қалыптастыруға көмектесті. Доктор Уильям Т.Гарви дәйексөз сілтемесінде келтірілген ^{[4 ]} .

▎ Сәйкес сілтемелер

[1] Nowak M, Nowak W, Grzeszczak W. GLP-2 – қос GIP/GLP-1 рецепторларының агонисі – 2 типті метаболизмді емдеуде потенциалды метаболикалық белсенділігі бар жаңа диабетке қарсы препарат[J]. Эндокринология Польска, 2022,73 (4): 745-755.DOI: 10.5603/EP.a2022.0029.

[2] Анонимді. GLP-2: 2 типті қант диабетін емдеуге арналған қос глюкозаға тәуелді инсулинотропты полипептид және глюкагон тәрізді пептид-1 агонисі: Erratum.[J]. American Journal of Therapeutics, 2023,30(3):e311.DOI:10.1097/MJT.000000000001634.

[3] Форзано I, Varzideh F, Avvisato R, т.б. GLP-2: Жүйелі жаңарту[J]. Молекулалық ғылымдардың халықаралық журналы, 2022,23(23).DOI:10.3390/ijms232314631.

[4] Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM, т.б. 2 типті метаболизмі бар адамдарда семіздікті емдеуге арналған GLP-2 аптасына бір рет (SURMOUNT-2): қос соқыр, рандомизацияланған, көп орталықты, плацебо-бақыланатын, 3 фазалық сынақ[J]. Lancet, 2023,402(10402):613-626.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01200-X.

[5] Fontanella RA, Ghosh P, Pesapane A, т.б. GLP-2 бірнеше молекулалық жолдар арқылы нейродегенерацияны болдырмайды[J]. Аудармалық медицина журналы, 2024,22(1).DOI:10.1186/s12967-024-04927-z.

[6] Ма З, Джин К, Юэ М, т.б. GIP/GLP-1 рецепторларының коагонисті GLP-2, 2 типті қант диабетіндегі өсіп келе жатқан жұлдыз[J] бойынша зерттеу барысы. Қант диабетін зерттеу журналы, 2023,2023.DOI:10.1155/2023/5891532.

[7] Вонг Н.Д., Картикеян Х, Фан В. АҚШ популяциясының жарамдылығы және GLP-2 емдеуінің семіздіктің таралуына және жүрек-қан тамырлары ауруларының оқиғаларына болжамды әсері[J]. Жүрек-қан тамырлары препараттары және терапиясы, 2024.DOI: 10.1007/s10557-024-07583-z.

ОСЫ веб-сайтта берілген БАРЛЫҚ МАҚАЛАЛАР МЕН ӨНІМ ТУРАЛЫ АҚПАРАТ ТЕК АҚПАРАТТЫ ТАРАТУ ЖӘНЕ БІЛІМ БЕРУ МАҚСАТЫНА АРНАЛҒАН.  

Осы веб-сайтта берілген өнімдер тек in vitro зерттеулеріне арналған. In vitro зерттеу (латынша: *әйнектегі*, шыны ыдыс деген мағынаны білдіреді) адам ағзасынан тыс жүргізіледі. Бұл өнімдер фармацевтикалық емес, АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмекпен қамтамасыз ету басқармасы (FDA) мақұлдамаған және кез келген медициналық жағдайдың, аурудың немесе аурудың алдын алу, емдеу немесе емдеу үшін пайдаланылмауы керек. Бұл өнімдерді адам немесе жануарлар ағзасына кез келген нысанда енгізуге заңмен қатаң тыйым салынады.